Personalized cancer treatment is al jaren de mantra binnen de oncologie. Dat betekent ook dat je per patiënt moet nagaan wat de optimale toe te dienen dosis van een (doelgericht) medicijn is, stelde internist-oncoloog dr. Ingrid Desar, Radboudumc te Nijmegen, tijdens de 14e NVMO Nascholing Targeted Therapy.
Het is als met schoenen; al zijn ze nog zo mooi, als de maat niet klopt heb je er weinig plezier van. Zo ook de behandeling van oncologische patiënten met orale doelgerichte medicijnen zoals tyrosinekinaseremmers (TKI’s). Ingrid Desar: “Al deze middelen worden volgens label toegediend in vaste doseringen. Doseringen die in klinische fase 1-studies zijn vastgesteld. Daarbij is gekeken welke dosis van het medicijn een optimaal klinisch effect geeft, terwijl de toxiciteit nog aanvaardbaar blijft.” Twee zaken maken dat deze dosis niet per se optimaal hoeft te zijn voor alle patiënten die vervolgens in de dagelijkse praktijk met het geneesmiddel behandeld gaan worden, stelt Desar. “Om te beginnen zijn patiënten die meedoen aan een studie vaak niet representatief voor de patiënten die later met het geneesmiddel behandeld gaan worden. Maar vooral is er de individuele variatie. Het effect van een medicijn is afhankelijk van de uiteindelijke blootstelling van het doelwit, in dit geval de tumor, aan het medicijn. Bij gebruik van orale middelen zijn er tal van factoren die daarbij een rol spelen, zoals de mate van opname van het medicijn vanuit de maag en darmen in het bloed, de snelheid waarmee enzymen het medicijn in de lever afbreken en de snelheid waarmee de nieren het medicijn klaren. Maar ook voedingsgewoonten spelen een rol en vermoedelijk nog tal van factoren die we nog niet herkennen.”
Bloedspiegel meten
Het gevolg is dat er in de dagelijkse praktijk bij een vaste dosering forse verschillen op kunnen treden tussen patiënten wat betreft de uiteindelijk blootstelling van hun tumor - en andere organen - aan het medicijn. “Studies waarin bloedspiegels bij patiënten zijn gemeten, hebben laten zien dat in de praktijk bij bijna de helft van de patiënten de dalspiegel van het medicijn lager is dan de minimaal effectieve dosis óf hoger dan de toxische grens. Bij deze patiënten is de overleving minder dan bij patiënten met een spiegel die in het gewenste gebied ligt.”
Dit pleit voor het toepassen van therapeutic drug monitoring (TDM), stelt Desar. “Daarbij meet je regelmatig bij de individuele patiënt de bloedspiegel van het medicijn. Ligt die onder of boven de gewenste bandbreedte, dan pas je de dosis aan. In een prospectieve studie van de Dutch Pharmacology Oncology Group onderzoeken we momenteel voor 23 verschillende medicijnen of het mogelijk is aan de hand van TDM het aantal patiënten te halveren dat tijdens de behandeling een te lage blootstelling aan het medicijn heeft. Een tussentijdse analyse op basis van 350 van de beoogde 600 patiënten, vorig jaar gepresenteerd tijdens het ESMO Annual Congress, suggereert dat dit haalbaar is. De belangrijkste reden voor falen hierbij is dat patiënten een hogere dosis van het medicijn niet verdragen.”
En voor de kosten hoef je het niet te laten. Desar: “Metingen van medicijnspiegels zijn, afgezet tegen de medicijnkosten zelf, niet duur. Tussen 50 en 75 euro per meting, waarbij je per patiënt waarschijnlijk ongeveer drie metingen nodig hebt om op de juiste dosering uit te komen.”
Invloed voeding
Overigens zijn er naast het ophogen van de dosis nog andere manieren om de blootstelling aan het medicijn te verhogen, vertelt Desar. “Voedsel heeft een belangrijke invloed op de opname van sommige medicijnen. Zo weten we inmiddels van een aantal TKI’s dat ze beter vanuit het maag-darmkanaal in het bloed worden opgenomen als de pillen tijdens een vette maaltijd worden ingenomen dan op een nuchtere maag. Zo kan de dosis van pazopanib omlaag van 800 mg naar 600 mg als de pillen tijdens het ontbijt worden ingenomen in plaats van - zoals het label voorschrijft - op een nuchtere maag. De patiënten vinden dit bovendien prettiger doordat er minder maag- en darmklachten ontstaan en het bovendien praktischer is. Daarnaast speelt de zuurgraad in de maag een rol. Voor zowel pazopanib als erlotinib geldt dat ze het beste in de maag oplossen bij een lage pH. Vooral patiënten die een maagzuurremmer gebruiken hebben daardoor een niet-optimale bloedspiegel. Inname met cola kan dit verhelpen. Cola heeft namelijk een heel lage pH-waarde, waardoor de pillen toch goed oplossen.”
De website www.tdm-monografie.org geeft voor tal van medicijnen aan wat de streefwaarden in het bloed zijn, welke (bekende) factoren de bloedspiegels kunnen beïnvloeden en hoe de spiegels gemeten en geïnterpreteerd dienen te worden. “Om in de dagelijkse oncologische praktijk optimaal gebruik te maken van de vele effectieve vormen van orale therapie die ons tegenwoordig ter beschikking staan, is het nodig dat bij iedere patiënt wordt nagegaan wat de bloedspiegel van het medicijn is en op basis daarvan de dosis zo nodig aan te passen”, concludeert Desar. Het vorig jaar gestarte TUNE-project heeft als doel in Nederland een infrastructuur op te zetten die het mogelijk maakt laagdrempelig bij iedere patiënt TDM in te zetten.
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
