Tijdens de sessie ‘Onderzoek van eigen bodem’ op de Oncologiedagen voor Nederland en Vlaanderen 2015 presenteerden drie aanstormende talenten de resultaten van hun promotieonderzoek. Dr. Ijeoma Umelo besprak de pathogenetische rol en targeting van mutaties in humane epidermale groeifactorreceptoren bij het niet-kleincellig longcarcinoom. Sil Kordes MSc presenteerde de resultaten van een fase 2-studie naar de toegevoegde waarde van metformine bij gevorderd pancreascarcinoom, en drs. Dorien Lobbezoo zette ten slotte real-liferesultaten van het Zuidoost-Nederlands Borstkanker Consortium uiteen.
De familie van humane epidermale groeifactorreceptoren (HER) omvat een aantal structureel gerelateerde tyrosinekinasereceptoren, waaronder EGFR/HER1 en HER2 t/m -4. Binding van de ligand resulteert in conformatieverandering, homo- of heterodimerisatie van ligandbindende receptoren en intracellulaire signaaltransductie. Een ontregelde HER-gestuurde signaaltransductie wordt al geruime tijd in verband gebracht met het ontstaan van verschillende typen tumoren. Zo blijkt uit een recente meta-analyse dat ongeveer 25% van de niet-kleincellige longcarcinomen (NSCLC) een mutatie in de EGFR bevat.1 Baanbrekend onderzoek van Lynch en collega’s laat zien dat juist deze tumoren geschikte kandidaten zijn om met een EGFR-remmer zoals gefitinib behandeld te worden.2 Ondanks goede initiële responsen ontwikkelt een deel van de tumoren resistentie tegen EGFR-remmers.
Daarom onderzocht dr. Ijeoma Umelo van het Laboratorium voor Medische en Moleculaire Oncologie, Universitair Ziekenhuis Brussel, België, recentelijk de effectiviteit van een experimentele remmer van de kinase ROCK toegevoegd aan de EGFR-remmer afatinib. Uit haar in-vitro-experimenten bleek dat de combinatiebehandeling vergeleken met beide monotherapieën resulteerde in een grotere afname van het invasieve fenotype van EGFR-afhankelijke NSCLC-cellen.3 Daarnaast liet het onderzoek van Umelo en collega’s zien dat mutaties in HER2 ten eerste leiden tot een toename in intracellulaire signaaltransductie, maar tegelijkertijd gevoelig zijn voor tyrosinekinaseremmers van de tweede generatie.4 Bovendien toonde Umelo aan dat ook genetische mutaties in HER3 bijdragen aan de pathogenese van NSCLC en dat gemuteerd HER3 een geschikt doelwit zou kunnen zijn voor targeted therapy. Momenteel onderzoekt het laboratorium onder andere de behandeling van resistente NSCLC met small interfering RNA’s.
Metformine
Metformine is een bloedglucoseverlagend biguanide dat wordt toegepast bij de behandeling van diabetes. In 2013 liet een meta-analyse zien dat metformine bij diabetespatiënten de incidentie van kanker verlaagt.5 Arts-onderzoeker Sil Kordes MSc, werkzaam bij de afdeling Medische Oncologie van het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, en collega’s onderzochten recentelijk de effectiviteit en veiligheid van metformine toegevoegd aan een standaard systemische behandeling bij patiënten met een gevorderd pancreascarcinoom. In deze fase 2-studie werden patiënten gerandomiseerd naar metformine of placebo toegevoegd aan gemcitabine en erlotinib. De primaire uitkomstmaat was de algehele overleving (OS) na zes maanden, secundaire uitkomstmaten waren onder andere de mediane OS, de toxiciteit en de farmacodynamiek.
Uit de analyse bleek dat er tussen beide armen geen significant verschil in de zesmaands- of mediane OS was.6 Wel hadden patiënten met een hoge metforminespiegel een significant betere OS dan patiënten met een lage metforminespiegel (HR 0,37; 95% BI 0,14-0,98; p=0,049). “De toxiciteit viel erg mee. We constateerden wel een significant verschil in gastro-intestinale toxiciteit die je verwacht bij metformine, zoals graad 1- tot 2-overgeven en -diarree. Er werd echter geen significant verschil geconstateerd in graad 3- en 4-bijwerkingen”, aldus Kordes.
Volgens Kordes blijkt uit deze resultaten dat metformine redelijk goed verdragen wordt, maar dat de toevoeging van metformine aan gemcitabine en erlotinib niet tot een verbeterde effectiviteit leidt bij patiënten met een gevorderd pancreascarcinoom. “Mogelijk bestaan er wel subgroepen met een overlevingsvoordeel, zoals patiënten met hogere metforminespiegels in het bloed. Is metformine dus uitgerangeerd bij kanker? Hoewel metformine bij pancreaskanker geen effectief middel lijkt, zou een hogere dosering metformine toegevoegde waarde kunnen hebben bij actievere schema’s zoals FOLFIRINOX of nab-paclitaxel. Daarnaast biedt fenformine mogelijk een geschikt alternatief, omdat dit lipofiele biguanide geen kanaal nodig heeft om het celmembraan te passeren”, besloot Kordes.
Real-lifegegevens
In het Zuidoost-Nederlands Borstkanker Consortium, geïnitieerd vanuit het MUMC+, participeren zeven centra. “Het belangrijkste doel van dit samenwerkingsverband is het oprichten van twee real-lifecohorten: één bestaande uit 2.500 patiënten met vroege borstkanker gediagnosticeerd tussen 2005 en 2007 en één cohort waarin 815 patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom, gediagnosticeerd tussen 2007 en 2009, participeren. Van deze patiënten werden retrospectief zoveel mogelijk gegevens in een database verzameld”, vertelt drs. Dorien Lobbezoo, als arts-onderzoeker werkzaam bij de afdeling Medische Oncologie van het MUMC+ te Maastricht.
Een van de eerste vragen van het consortium was welke factoren de prognose van patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom bepalen. Lobbezoo: “Een multivariaat model liet zien dat subtype, leeftijd, adjuvante therapie, plaats van metastasering en zeker ook het metastasevrije interval prognostische factoren zijn.7 Patiënten met een kort metastasevrij interval hebben een slechtere mediane overleving ten opzichte van patiënten met late metastasering en opmerkelijk genoeg ook vergeleken met patiënten die zich de novo met gemetastaseerde ziekte presenteren.” Deze verschillen in overleving bleken niet verklaard te kunnen worden door het wel of niet eerder behandeld zijn met systemische therapie.
Wat betreft tumorsubtype bleken patiënten met een hormoonreceptor (HR)- en HER2-positief, gemetastaseerd mammacarcinoom met een mediane overleving van 34,4 maanden de beste prognose te hebben. Deze groep werd gevolgd door HR+/HER2– (24,8 maanden), HR–/HER2+ (19,8 maanden) en ten slotte triple-negatieve tumoren (8,8 maanden).
Verder liet het onderzoek van Lobbezoo en collega’s zien dat ondanks HR-positiviteit 22% van de gemetastaseerde HR+/HER2– mammacarcinomen initieel met chemotherapie wordt behandeld. “Het is belangrijk dat men zich in de spreekkamer realiseert dat de prognose van deze patiënten daadwerkelijk slechter is vergeleken met die van andere patiënten met een hormoongevoelig mammacarcinoom”, aldus Lobbezoo.
Voor de toekomst heeft het consortium een groot aantal plannen. Zo is men onder andere al begonnen met de follow-up te continueren en de real-lifegegevens te evalueren voor (kosten)effectiviteit, toxiciteit, kwaliteit van leven en de implementatie van nieuwe middelen en richtlijnen. Bovendien is het streven om de huidige dataset te vergroten door het aantal participerende centra naar twaalf uit te breiden en patiënten tot en met 2019 te blijven includeren.
Referenties
1. Wang S, et al. Clin Oncol 2015;27:30-9.
2. Lynch TJ, et al. N Engl J Med 2004;350:2129-39.
3. Umelo IA, et al. Lung Cancer 2015;90:167-74.
4. De Grève J, et al. Lung Cancer 2012;76:123-7.
5. Yin M, et al. Oncologist 2013;18:1248-55.
6. Kordes S, et al. Lancet Oncol 2015;16:839-47.
7. Lobbezoo DJ, et al. Breast Cancer Res Treat 2013;141:507-14.
Dr. Robbert van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
