CAR-T-celtherapie is een veelbelovende therapie voor onder meer hematologische tumoren. Nadeel is dat het een erg dure behandeling is, omdat voor iedere patiënt de eigen cellen gebruikt worden. In VUmc te Amsterdam werkt dr. Tuna Mutis, associate professor op de afdeling Hematologie, met subsidie van KWF Kankerbestrijding aan een universele CAR-T-celtherapie. Het duurt echter nog wel een aantal jaar voor deze bij patiënten getest kan worden.
Van origine vormen de immunologen die B- en T-cellen bestuderen twee aparte werelden, vertelt Tuna Mutis. “CAR-T-celtherapie verenigt elementen van beide afweerroutes. B-cellen kunnen veel antilichamen produceren, maar de antitumorreactie van cytotoxische T-cellen is veel sterker. Met CAR-T-celtherapie combineren we het beste van twee werelden.” De volledige naam van de receptoren geeft ook al aan dat twee zaken gemixt zijn; CAR staat voor chimere antigeenreceptor. “Bij CAR-T-celtherapie koppelen we een antigeenherkenningsdomein van een antilichaam aan het cellulaire activerende gedeelte van een T-cel”, legt Mutis, van oorsprong T-celimmunoloog, uit. Hierdoor kan een krachtige reactie ontstaan tegen cellen die door het herkenningsdomein van de kunstmatig gefabriceerde receptor op de T-cellen herkend worden.
Mutis en collega’s concentreren zich momenteel op CD38, een oppervlakte-eiwit dat veel voorkomt bij multipel myeloom, een tumor die uitgaat van antilichaamproducerende B-cellen oftewel plasmacellen. Er is tegen CD38 al een door de FDA goedgekeurd antilichaam op de markt: daratumumab. “Dat werkt behoorlijk goed. Als daratumumab bindt aan de myeloomcellen komen NK-cellen en andere mechanismen in actie om de tumorcellen op te ruimen, maar je moet het wel steeds blijven geven. De CAR-T-cellen die wij maken daarentegen dragen een daratumumab-achtig antilichaam op hun oppervlak.”
CRISPR-Cas
CAR-T-celtherapie wordt gezien als veelbelovend en er lopen wereldwijd nu meer dan honderd klinische trials tegen onder meer acute en chronische lymfatische leukemie.1 Het is echter ook een dure therapie, omdat de eigen cellen van iedere patiënt ervoor bewerkt moeten worden. “Het is al heel lang mijn droom om een medicijn te maken dat voor alle patiënten bruikbaar is”, vertelt Mutis. Zijn onderzoeksgroep doet daarom experimenten om tot een universele T-celtherapie tegen CD38 te komen. Voor dit project, waarvoor zij een KWF-subsidie hebben ontvangen, gebruiken zij de techniek van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS’s). “Met iPS’s kun je van een volwassen lichaamscel een pluripotente stamcel maken door vier genen toe te voegen. Op een vergelijkbare manier kun je van volwassen T-cellen speciale T-iPS’s maken die zich eindeloos kunnen vermenigvuldigen.” Deze methode is naar Nederland gekomen met dr. Maria Themeli, die de techniek in Amerika heeft ontwikkeld en naast Mutis principal investigator van het project is. Om de CAR-T-cellen geschikt te maken voor potentiële klinische toepassing wordt ook de CRISPR-Cas9-methode gebruikt. Mutis: “Met deze techniek schakelen we de T-celreceptoren en HLA uit, omdat de T-celreceptor bijwerkingen kan veroorzaken en de HLA-moleculen ervoor kunnen zorgen dat de geïnfundeerde CAR-T-cellen worden afgestoten. Het is inmiddels gelukt om dat soort CAR-T-cellen te maken en we zijn nu bezig met het opzetten van dierexperimentele studies om te kijken of ze bij muizen werkzaam zijn.”
Knabbelen
CD38 komt op multipelmyeloomcellen sterkt tot expressie, maar ook andere hematologische cellen, zoals gezonde NK-cellen en monocyten, voeren het molecuul op hun celmembraan. “Daratumumab richt zich daarom niet alleen op multipelmyeloomcellen. Om te voorkomen dat hierdoor schade ontstaat, hebben we het antilichaam zwakker gemaakt.2 Daarom verwachten we niet veel bijwerkingen van deze CAR-T-cellen. We hebben zelfs een voordelig effect ontdekt van het feit dat daratumumab zich niet alleen op de tumorcellen richt. Daratumumab blijkt namelijk niet alleen de tumorcellen aan te vallen, maar ook regulatoire B- en T-cellen, omdat deze cellen ook een redelijk hoge expressie van CD38 hebben”, vertelt Mutis. “Op deze manier versterk je de immuunrespons tegen de multipelmyeloomcellen. Dat was een verrassend effect dat we in laboratoriumexperimenten gezien hebben.”
Multipelmyeloomcellen worden uiteindelijk bijna altijd resistent tegen bestaande middelen. Zal er bij CAR-T-celtherapie ook resistentie ontstaan? Mutis vreest het wel. “Bij behandeling met daratumumab treedt vaak downregulatie van CD38 op, dat is ook hier te verwachten. Daarnaast is er nog een mechanisme dat trogocytose wordt genoemd. Daarbij knabbelen de macrofagen CD38 van de cellen. We hebben onlangs laten zien dat dit fenomeen optreedt tijdens behandeling met daratumumab, maar we weten nog niet goed wat dat voor implicaties heeft.”3
Schild om tumorcellen
Het lastige van het behandelen van multipel myeloom is dat de tumorcellen zich in het beenmerg bevinden. “Beenmergstroma gaat via adhesiemoleculen een sterke interactie aan met deze cellen en moduleert ze ook genetisch. We hebben laten zien dat ze hierdoor ook resistentie kunnen ontwikkelen tegen killer-T- en NK-cellen. We spreken ook wel van een schild dat rond de myeloomcellen wordt gevormd, waardoor ze minder gevoelig worden voor acties van het immuunsysteem”, aldus Mutis. Met een andere KWF-subsidie probeert hij hier meer over te weten te komen. “We denken dat het belangrijk is om ook dit schild aan te pakken, om resistentie tegen therapieën te voorkomen.”
De onderzoekers verwachtten veel van YM155, een small molecule. “De farmaceut is na tegenvallende resultaten helaas gestopt met de klinische productie ervan, terwijl wij nog wel nieuwe mogelijkheden zagen”, vertelt Mutis. Hij is nu op zoek naar moleculen die erop lijken, in de overtuiging dat het nodig is om het schild dat de myeloomcellen om zich heen maken, te ‘breken’ voor een goede antitumorrespons. “Geen enkele studie laat een volledige respons zien. We kunnen nog niet bewijzen dat het door het schild komt, maar dat is wel de hypothese die we nu onderzoeken. Ik denk dat een combinatie van middelen hoe dan ook uiteindelijk het beste is, voor een goede antitumorrespons, maar ook om resistentie tegen te gaan.”
Voorzichtig
Het onderzoek naar de universele CAR-T-celtherapie bevindt zich nog in het proefdierstadium. Klinische studies liggen een stuk verder in de toekomst, erkent Mutis. “Na proof-of-principlestudies in proefdieren moeten we aantonen dat het veilig is om de cellen bij patiënten te gebruiken en moeten er technieken ontwikkeld worden om de cellen op grote schaal te produceren. Dat is ook een lastige stap. We willen niet overhaast aan klinische trials beginnen, want als die mislukken, is het vaak helemaal over met het onderzoek. Daarom zijn we voorzichtig en willen we alles eerst netjes uitzoeken. Ik schat dat het nog wel minimaal zes tot tien jaar duurt voor we naar de kliniek kunnen. ”
Referenties
1. Drent E, et al. Ned Tijdschr Hematol 2015;12:303-12.
2. Drent E. et al. Mol Ther 2017;25:1946-58.
3. Krejcik J, et al. Clin Cancer Res 2017 Oct 12. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2027.
Drs. Raymon Heemskerk, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
