Voor haar proefschrift is dr. Christi Steendam op zoek gegaan naar mogelijkheden om de behandeling met EGFR-remmers bij patiënten met niet-kleincellig longkanker te verbeteren. De mogelijkheden daarvoor namen de afgelopen jaren snel toe. Ook nu ze inmiddels als longarts in het Catharina Ziekenhuis te Eindhoven werkt, wil ze de patiëntenzorg blijven combineren met research.
Toen Christi Steendam aan haar specialisatie tot longarts begon, kwamen net de eerste tyrosinekinaseremmers (TKI’s) op de markt. “Op het moment dat ik in opleiding kwam, hadden we nog alleen chemotherapie om patiënten met longkanker mee te behandelen”, vertelt ze. “Snel daarna kwam als eerste de TKI erlotinib beschikbaar voor behandeling in de tweede lijn. Daarna zijn we mutaties gaan analyseren en toen ging het, vooral bij longkanker, ineens heel hard.”
Maar de EGFR-remmers hebben niet alleen positieve effecten, blijkt uit het hoofdstuk van haar proefschrift waarin ze de resultaten van de gerandomiseerde fase 3-NVALT-18-studie beschrijft.1,2 “De combinatie van de EGFR-remmer erlotinib met docetaxel bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) bleek helaas niet het succes dat we hoopten”, vertelt ze. “De klinische studie werd juist gestart omdat eerder cellijnonderzoek goede effecten liet zien van deze combinatie, en vanwege positieve resultaten van de eerdere fase 2-studie, NVALT-10.3
De studie is vroegtijdig beëindigd vanwege trage inclusie, vooral omdat intussen PD-(L)1-remmers werden geïntroduceerd in de klinische praktijk als tweedelijnsbehandeling. Maar het is natuurlijk verdrietig dat patiënten zijn behandeld met een combinatie die geen meerwaarde had – sterker nog: zelfs een kortere progressievrije en algemene overleving gaf – maar wel forse bijwerkingen had. Toch is het goed dat het wel onderzocht is, want de uitkomst betekent dat volgende patiënten tegen deze behandeling worden beschermd. Het is dus belangrijk zulke negatieve onderzoeksuitkomsten ook te publiceren.”
Dosisreductie
Steendam onderzocht samen met promovendus drs. Bram Agema en aios longgeneeskunde dr. Marijn Veerman waar de toxische grens van osimertinib ligt in het bloed. “Door een fantastische samenwerking met de afdeling Klinische farmacologie in het Erasmus MC te Rotterdam, waar ik promoveerde, konden we heel snel de assays opzetten om de plasmabepalingen te kunnen doen”, vertelt ze.
Ze concludeerden dat patiënten met een concentratie boven 259 ng/ml profijt kunnen hebben van een dosisreductie.4 Heeft die gevolgen voor het effect van de behandeling? “Uit de observationele analyse die we hebben gedaan kwam geen slechtere progressievrije of algehele overleving naar voren”, zegt ze. Het lijkt dus op verantwoorde wijze te kunnen. Natuurlijk moet dit prospectief worden geanalyseerd, maar dat is lastig want er komt logistiek veel bij kijken. Intussen zetten we patiënten op indicatie al om naar een lagere dosis als ze toxiciteit ervaren.”
Het onderwerp krijgt in ieder geval steeds meer aandacht. “Naar deze studie wordt steeds vaker verwezen”, zegt Steendam.
Een ander onderzoeksonderdeel van Steendams promotie heeft betrekking op het effect van chemotherapie bij patiënten die al zijn behandeld met een EGFR-remmer.5 Dit zorgt voor een substantiële extra periode van ziekteremming in verschillende toedieningsschema’s. Ze bespreekt in haar proefschrift verschillende veelgebruikte chemotherapieschema’s in de eerste lijn, waaronder platinum/pemetrexed en carboplatine/paclitaxel/bevacizumab/atezolizumab. De werkzaamheid van beide schema’s blijkt redelijk vergelijkbaar. Is toch een optimale keuze aan te wijzen?
“Op basis van onze data niet”, zegt ze. “Het lastige is dat er weinig grote, prospectieve studies zijn op dit gebied. Dit zijn dan meestal data uit een beperkte subgroepanalyse en op basis daarvan valt hier weinig over te zeggen. Het is dus zaak te kijken naar hoe het zich vertaalt naar de klinische praktijk. Wel is het zo dat behandelaars een voorkeur voor het ene of het andere schema kunnen hebben, bijvoorbeeld op basis van een eerdere behandeling of de locatie van de tumor. Als sprake is van hersenmetastasen, is bevacizumab in het toedieningsschema een logische keuze.”
ddPCR of NGS
Voor het opsporen van tumor-DNA in het bloed onderzocht Steendam twee technieken: droplet digital polymerase chain reaction (ddPCR) en next generation sequencing (NGS).6 Beide blijken goed in staat mutaties op te sporen. Maar NGS heeft een bredere dekking qua hotspots in het panel. En bij mensen met een verdenking op longkanker met uitzaaiingen bij wie geen DNA-onderzoek op weefsel mogelijk is, zijn met NGS mutaties op te sporen met mogelijkheden tot behandeling die anders niet waren aangetoond. Leidt dit tot de conclusie dat NGS toch de voorkeur geniet? “Dat ligt eraan wat je doel is”, reageert Steendam. “Als je bij iemand bijvoorbeeld alleen de aanwezigheid van p.T790M wilt weten, of wilt weten hoe hoog de load in het plasma is gedurende de behandeling, kan PCR volstaan. Het is minder kostbaar dan NGS en geeft een snel resultaat. Maar heb je een indicatie om breder te kijken, dan heeft NGS wel de voorkeur.”
In de zijlijn hiervan is het interessant om te vermelden dat in Steendams huidige werkplek, het Catharina Ziekenhuis, een multiplex ddPCR-panel is opgezet en geïmplementeerd in de klinische praktijk. Komen patiënten met een verdenking op gemetastaseerde longkanker, dan wordt direct bloed afgenomen en is dus al in een vroeg stadium bekend of ze een EGFR-mutatie hebben. Klinisch chemicus en hoogleraar prof. dr. Volkher Scharnhorst leidt nu een onderzoek op het gebied van biomarkers voor longkanker.
In de praktijk is het nu zo dat in het Erasmus MC veel met NGS wordt gewerkt, omdat daar veel patiënten worden behandeld bij wie de ziekte al verder is gevorderd en sprake is van resistentie en zij dit ook verrichten voor ziekenhuizen in de regio bij wie moleculaire diagnostiek op weefsel niet gelukt is. “Maar PCR is ook nog steeds van waarde als je een specifieke vraag snel beantwoord wilt hebben”, zegt Steendam. “In onze regio bieden we het als standaardzorg aan voor de ziekenhuizen in de regio.”
De rol van bloedwaarden
Een ander deel van Steendams onderzoek had betrekking op patiënten met een EGFR-mutatie bij wie het beloop van de bloedwaarden gedurende de tijd is beschreven. Als de EGFR-mutaties die in het bloed aanwezig zijn bij de start van de behandeling met osimertinib of erlotinib na een periode van behandeling niet verdwijnen, leidt dit tot minder goede resultaten van de behandeling, concludeerde ze.7
“Het lastige is dat dit een conclusie is op basis van een observationele studie”, zegt ze. “Het handelen naar het beloop in plasma is nog niet vertaald naar de praktijk. Maar in Eindhoven houden we het beloop wel bij bij patiënten. Als het bloed in de loop van de behandeling schoon is van mutaties, geeft dat goede hoop. Zo niet, dan zijn we minder snel geneigd de controle-interval te verlengen en bespreken we op tijd met de patiënt eventuele vervolgstappen als geen remming meer plaatsvindt. Dan is overleg met een van de mutatiecentra over bepaling van het resistentiemechanisme en eventuele verdere doelgerichte behandelopties, al dan niet in studieverband, een goede volgende stap. Een alternatief is behandeling met chemotherapie, dat geeft ook weer een substantiële periode van ziekteremming, maar de motivatie hiervoor bij patiënten is in de praktijk soms wisselend.”
Patiëntenzorg en research
In haar proefschrift merkt Steendam tot slot op dat de ontwikkelingen op het gebied van artificial intelligence en wiskundige modellen in de toekomst wellicht kunnen leiden tot nog meer gepersonaliseerde behandelstrategieën. “Onderzoek daarnaar staat nog in de kinderschoenen”, zegt ze. “En ik ben geen wiskundige, dus ik laat dit graag over aan andere deskundigen. Zelf ben ik nu begonnen in het Catharina Ziekenhuis, als longarts met aandachtsgebied thoracale oncologie met een researchprofiel. Dat is voor mij de ideale combinatie.”
Referenties
1. Steendam CM (2023). Innovations in Optimizing Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors (Dissertatie). Erasmus Universiteit Rotterdam.
2. Steendam CM, et al. Lung Cancer 2021;160:44-9.
3. Aerts J, et al. Ann Oncol 2013;24:2860-5.
4. Agema BC, et al. Ther Adv Med Oncol 2022;14:17588359221103212.
5. Steendam CM, et al. Lung Cancer 2023;181:107248.
6. Steendam CM, et al. JCO Precis Oncol 2019;3:1-9.
7. Steendam CM, et al. Cancers (Basel) 2020;12:3179.
Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
