De op pathologie gebaseerde diagnostiek van grootcellig neuro-endocrien longcarcinoom (LCNEC) is vaak lastig, met als risico dat de LCNEC-patiënt niet de optimale behandeling krijgt. Om dit probleem aan te pakken, is er vanuit diverse centra een onderzoeksproject gestart. Oncologie Up-to-date sprak over het project met promovenda drs. Nicole Rijnsburger en met patholoog dr. Jan von der Thüsen (beiden Erasmus MC, Rotterdam) en met dr. Jules Derks, longarts in opleiding in het Maastricht UMC+. De laatste is eerder gepromoveerd op LCNEC.
“LCNEC is een zeldzame aandoening. Uit IKNL-cijfers blijkt dat het in 2017 ging om 185 nieuwe patiënten, dit is 2-3% van alle longkankers”, begint Jules Derks. ”Van de nieuwe patiënten heeft ongeveer 50% gemetastaseerde ziekte en van deze groep wordt maar 50% behandeld. De gemiddelde overleving bedraagt ongeveer acht tot tien maanden voor behandelde patiënten, en de niet-behandelde patiënten hebben een gemiddelde overleving van maar vier tot vijf maanden. Bij longkanker onderscheiden we binnen het neuro-endocriene spectrum de carcinoïdtumoren, die vaker worden gezien bij jonge vrouwen die niet gerookt hebben, het LCNEC en het kleincellig longcarcinoom (SCLC).
LCNEC komt het meeste voor bij mannen ouder dan 60 jaar en is gerelateerd aan roken. We denken dat LCNEC een combinatie is van een aantal ziektebeelden. LCNEC vertoont moleculaire overlap met zowel carcinoïdtumoren, met SCLC, maar ook met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Het verloop en de behandeling van de drie LCNEC-subtypen carcinoïd, SCLC en NSCLC is verschillend en dit maakt de keuze voor het behandelschema van LCNEC ingewikkeld, vooral ook omdat er vaak geen goede diagnose kan worden gesteld.”
Diagnostiek verbeteren
Jan von der Thüsen over de pathologische diagnostiek: ”De indeling van de tumor in een typisch carcinoïd, een atypisch carcinoïd of een LCNEC wordt gebaseerd op de algemene microscopische celkenmerken, de mate van necrose en de mitotische activiteit, dit op basis van bepaalde afkapwaarden. Dit is al niet eenvoudig, en zeker als het longbiopt erg klein is, kan een onduidelijke morfologie het extra lastig maken om een goed onderscheid te maken. Het eerdere onderzoek van Derks heeft aangetoond dat met de beoordeling van biopten met deze methodiek maar 47% van de LCNEC-patiënten wordt geïdentificeerd.”
Waarschijnlijk zijn er dus meer LCNEC-patiënten dan dat er nu worden gediagnosticeerd. Om ook deze patiënten juist te diagnosticeren, zijn aanvullende of andere diagnostische technieken nodig. Het eerdere onderzoek van Derks geeft hiervoor richting. “Uit zijn onderzoek bleek dat, door aankleuring van het biopt met een aantal specifieke neuro-endocriene markers, de diagnostiek voor LCNEC sterk kan worden verbeterd. Het betrof een retrospectieve studie en de eerste doelstelling van mijn promotieonderzoek is dan ook om te onderzoeken of zijn resultaten prospectief kunnen worden bevestigd. Oftewel, kunnen we middels de aanvullende kleuringen met de neuro-endocriene markers op het biopt inderdaad de diagnose LCNEC stellen?”, vertelt Nicole Rijnsburger.
Werkwijze
“In de uitvoering van het onderzoek zullen centra, die preparaten gaan inzenden, worden verzocht de kleuring met de neuro-endocriene markers zelf uit te voeren. Dit is belangrijk om in eerste instantie te bepalen of het tumorweefsel een neuro-endocriene differentiatie heeft. Deze biopten worden dan vergeleken met bijbehorend resectiemateriaal om uiteindelijk vast te kunnen stellen of de systematiek met de neuro-endocriene markers vanuit het biopt een goede voorspellende waarde heeft voor de therapie. Het kunnen inzetten van een biopt voor het stellen van de diagnose is ook van belang omdat niet altijd resectiemateriaal van deze patiënten beschikbaar is”, legt Von der Thüsen uit. “De resultaten kunnen mogelijk ook gebruikt worden voor een aanpassing van de WHO-classificatie, deze gaat namelijk nu nog uit van resectiemateriaal voor de diagnose LCNEC.”
Als de neuro-endocriene differentiatie is bevestigd op basis van de neuro-endocriene markers, dan wordt de patiënt geïncludeerd en worden aanvullende analyses gedaan met drie aanvullende markers. Dit zijn het RB1-eiwit, P16 en de proliferatie-index middels Ki67. Rijnsburger: “Deze immunohistochemische kleuringen worden in het Erasmus MC ook uitgevoerd op de blanco coupes, die naast de met de neuro-endocriene markers gekleurde coupes moeten worden ingestuurd door de deelnemende centra. Overigens, als de centra zelf de moleculaire kleuringen kunnen uitvoeren, kunnen ze deze ook insturen.”
Centraal panel
Inmiddels doen 25 van de 37 pathologielaboratoria mee aan het project, dat wordt gefinancierd vanuit KWF Kankerbestrijding. De definitieve classificatie wordt verricht door een centraal panel van pathologen, aan de hand van gedigitaliseerde coupes. Deze groep pathologen was al betrokken bij de voorbereidende fase van het project en bestaat uit dr. Teodora Radonic (Amsterdam UMC), dr. Kim Monkhorst (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam), dr. Francien van Nederveen (Stichting Laboratorium voor Pathologie Dordrecht), dr. Michael den Bakker (Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam), dr. Robert Jan van Suylen (Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch), dr. Lisa Hillen (Maastricht UMC+), en Von der Thüsen zelf. “Eens in de zoveel tijd komt het centrale panel bij elkaar om de voortgang van het project te bespreken, samen met Nicole, Jules, prof. dr. Anne-Marie Dingemans (longarts in het Erasmus MC en principal investigator van de studie) en met prof. dr. Ernst-Jan Speel (klinisch moleculair bioloog in de pathologie in Maastricht UMC+ en co-principal investigator).”
Dataverzameling
Rijnsburger: “Uiteindelijk willen we 200 patiënten met stadium IV-LCNEC diagnosticeren met de neuro-endocriene en de moleculaire markers en dit correleren aan de resultaten van hun medicamenteuze therapie. De looptijd van het project is ongeveer 30 maanden.”
PALGA speelt een centrale rol in het project voor de registratie van de data en de identificatie van de LCNEC-patiënten. “Met de module longbiopten kan, op basis van een aantal karakteristieken, vanuit PALGA een waarschuwing worden afgegeven wanneer het een mogelijke LCNEC-patiënt betreft, die dan in aanmerking kan komen voor inclusie in het project”, licht Von der Thüsen toe.
RB1
Derks gaat verder in op de inzet van de RB1-test en de consequenties voor behandeling: “Gebleken is dat het RB1-gen, een celcyclusmarker, bijna altijd gemuteerd is in SCLC. Met dit onderzoek hopen we aan te tonen dat het verlies van het RB1-gen meer gecorreleerd is met een betere respons op de SCLC-therapie en een verminderde respons op NSCLC-therapie. Maar ook andersom, dat als de patiënt een intact RB1-gen heeft, dat dit beter correleert met de respons op de NSCLC-therapie in vergelijking met de SCLC-therapie.”
Om de effectiviteit van de behandelingen te kunnen bepalen, wordt gebruikgemaakt van data uit de Nederlandse Kankerregistratie, waarmee periodiek kan worden gekeken hoe de patiënten het doen. “Als deze hypothese blijkt te kloppen, kunnen we straks in de praktijk het biopt eerst aankleuren met de neuro-endocriene markers om LCNEC te bevestigen, en vervolgens kan de RB1-test bevestigen of het gaat om het SCLC- of NSCLC-subtype. En, als de LCNEC-subtypen echt goed kunnen worden onderscheiden, kunnen we ook makkelijker patiënten includeren in studies. Dit is hard nodig, want het aantal studies rond LCNEC is gering en in de behandeling voor deze groep patiënten valt nog veel te verbeteren.”
Dr. Koos Bakker, medical writer
Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
