Onderzoek naar achterwege laten operatie bij slokdarmcarcinoom

28 november 2019

Bij een aanzienlijk deel van de patiënten met slokdarmcarcinoom die curatief behandeld worden, leidt chemoradiatie voorafgaand aan de operatie tot een pathologisch complete respons. In de SANO-studie onderzoeken twaalf Nederlandse centra of voor deze groep een beleid van actieve surveillance, dus in eerste instantie zónder operatie, een standaardoptie kan worden. Chirurg-oncoloog prof. dr. Jan van Lanschot (Erasmus MC, Rotterdam) is trots op de deelnemende centra: “De inclusie verloopt razendsnel en de samenwerking is uitstekend.”

Tot 2002 was chirurgische verwijdering van de slokdarm de standaardbehandeling voor patiënten met slokdarmkanker. Patiënten met een kans op genezing, dat wil zeggen zonder uitzaaiingen en zonder doorgroei van de tumor in andere organen, kregen deze behandeling direct, mits hun algemene conditie goed genoeg was. “In 2002 publiceerden wij dat één op de drie patiënten die zo’n operatie onderging, na vijf jaar nog in leven was en dus als genezen kon worden beschouwd”, vertelt Jan van Lanschot. Het was een fikse verbetering ten opzichte van Scandinavische studies uit de jaren negentig van de vorige eeuw, die een genezingskans van minder dan 10% rapporteerden. “Dit dankzij onder meer goede patiëntselectie, betere operatietechnieken en intensieve zorg. Toch wilden we proberen méér patiënten te genezen.”

CROSS-trial
Wereldwijd startten diverse studies naar diverse vormen van (neo-)adjuvante chemo- en radiotherapie. “Vanuit het Erasmus MC initieerden wij een gerandomiseerde trial - de CROSS-studie -die direct opereren vergeleek met preoperatieve chemo- en radiotherapie gevolgd door de operatie”, zegt Van Lanschot. “Door die toevoeging bleken we 13% meer patiënten te genezen.” Na publicatie van de CROSS-trial in 2012 werd chemoradiatie gevolgd door chirurgie in grote delen van de wereld de standaard. “Alleen in een aantal Angelsaksische landen heeft preoperatieve chemotherapie zonder radiotherapie de voorkeur”, weet de chirurg. “In dat geval gaat het om een veel toxischer chemotherapie dan het schema in combinatie met radiotherapie. Er loopt nog een trial in het Verenigd Koninkrijk om deze beide strategieën te vergelijken, zowel qua effectiviteit als qua toxiciteit.”
Uit de CROSS-studie bleek verder dat de patholoog bij bijna één op de drie patiënten in het resectiepreparaat geen kankercellen meer kon vinden. De chemoradiatie had bij hen de tumor volledig geklaard. “Dat riep de vraag op of we deze patiënten misschien een operatie kunnen besparen”, voegt Van Lanschot toe. “Natuurlijk was dit een dilemma, want wachten heeft ook een risico: als de tumor later terugkomt, mis je misschien de kans op een operatie. Je kunt dit beleid van actieve surveillance daarom alleen doorvoeren als je goed kunt aantonen bij welke patiënten er een pathologisch complete respons is en bij welke niet.”

Diagnostische set
Om de diagnostische accuratesse te onderzoeken, startte de PreSANO-trial, waaraan zes Nederlandse centra deelnamen. “De 207 deelnemers kregen allemaal chemoradiatie gevolgd door chirurgie, dus volgens de richtlijnen. We wachtten na de chemoradiatie echter ongeveer twaalf weken voordat we opereerden. Na zes en na twaalf weken voerden we eerst een set van diagnostische onderzoeken uit: een PET-scan, gevolgd door een endoscopie met vier bite-on-bite-biopten ter plaatse van de oorspronkelijke tumor, in combinatie met een endosonografie met eventueel punctie van verdachte klieren. Bij bite-on-bite-biopten hap je per plek twee keer wat weefsel weg. We toonden eerder al aan dat je dan meer kans hebt om eventuele kwaadaardige cellen in de slokdarm op te sporen”, verklaart Van Lanschot.

Omdat het überhaupt niet haalbaar is om één of enkele kwaadaardige cellen in de slokdarm of lymfeklieren te vinden, streefden de onderzoekers ernaar om resterend tumorweefsel op te sporen indien meer dan 10% van de oorspronkelijke tumorcellen nog vitaal was. “Met als achterliggende gedachte: dan zullen we die kleinere tumor opmerken als hij verder uitgroeit en kunnen we de patiënt alsnog opereren.” Na de operatie volgde pathologisch onderzoek. “Uit de data-analyse bleek dat de kans dat we een restant tumorweefsel groter dan 10% misten ongeveer 10% bedroeg.” De onderzoekers vonden dit goed genoeg voor een vervolgstudie: de SANO-studie.

SANO-studie
Deze studie loopt sinds 2017 in twaalf van de vijftien Nederlandse slokdarmcentra. Patiënten krijgen de standaardchemoradiatie volgens het CROSS-regime en ondergaan bij zes en twaalf weken een controle met de eerder genoemde diagnostische set. “Is er een residu, dan ondergaat de patiënt meteen de operatie. Maar is er geen residu aangetoond, dan volgt randomisatie tussen actieve surveillance of opereren”, zegt Van Lanschot. “We hebben dan twee cohorten waarbinnen we de overleving en de kwaliteit van leven kunnen onderzoeken.” De actieve-surveillancegroep zal het eerste jaar elke drie maanden de diagnostische tests ondergaan, daarna neemt de frequentie langzaam af.
In minder dan twee jaar tijd zijn al meer dan 400 patiënten geïncludeerd. Van Lanschot is verheugd over deze snelle inclusie en over de goede samenwerking binnen de twaalf centra. “Vooral in trials waarin je operatieve en niet-operatieve behandelingen vergelijkt is de inclusie vaak lastig. Verder siert het de chirurgen binnen ons netwerk dat zij bereid zijn om mee te werken aan deze trial”, vindt Van Lanschot. “Specialisten hebben van nature veel vertrouwen in hun eigen discipline, en deze studie onderzoekt juist of de operatie bij een deel van de patiënten wellicht overbodig is.”

Balans tussen overleving en kwaliteit van leven
De SANO-studie is opgezet als non-inferioriteitsstudie, met overleving na vijf jaar als primaire uitkomstmaat. “Het doel is niet de overleving te verbeteren”, licht Van Lanschot toe. “We zijn geïnteresseerd in de balans tussen overleving en kwaliteit van leven.” Verwijdering van de slokdarm is een zware operatie, met een mortaliteit van 2% in de eerste maand, oplopend tot 5% na drie maanden. “Op de lange termijn kan een patiënt zonder slokdarm last houden van een vol gevoel, wisselende ontlasting, hij moet zijn eetpatroon aanpassen en kan moe blijven. Aan de andere kant weten we ook niet hoe een slokdarm na chemoradiatie op de lange termijn functioneert, en hoe de patiënten de terugkerende controles en bijbehorende spanning zullen ervaren.” Volgend jaar zullen de laatste patiënten geïncludeerd worden. Iedereen wordt vijf jaar gevolgd, maar twee jaar na de laatste inclusie volgt al een interimanalyse.

Vervolg
Hoe zullen patiënten met slokdarmkanker behandeld worden als de inclusie voor SANO gestopt is? Ondergaat iedereen dan weer automatisch een operatie? “Dat moeten we nog bekijken. We zullen dan nog niet weten hoe het zit met de genezing, maar wel ervaring hebben met de complicaties, de angst van patiënten dat er toch nog iets zit, en met hoe patiënten de terugkerende diagnostische tests ervaren. Sowieso hebben patiënten zelf inspraak, zij kunnen er ook buiten studieverband voor kiezen om niet geopereerd te worden. Dat gebeurt al vaker en daar zijn ook kleinere, niet-gerandomiseerde studies over gepubliceerd.” Vaak zijn dit mensen met een uitgesproken mening.
“Binnen de SANO-studie zien we bij uitzondering ook dat mensen die geloot hebben voor de operatie daar toch van afzien, of andersom. Zij zien op tegen de operatie of juist tegen de angst en controles als de operatie achterwege blijft.” Patiënten die niet kiezen voor de behandeling waarvoor zij geloot hebben, vallen uit de SANO-studie. “Maar ze kunnen dan meedoen aan de NO-SANO-studie, een niet-gerandomiseerd onderzoek samen met de afdeling Medische Psychologie. Daarin onderzoeken we de redenen die mensen hebben voor hun besluit.”

Dr. Diana de Veld, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 6

---