Physician assistant dr. Margriet Kwint (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) promoveerde op 18 mei jl. op de evaluatie van verschillende strategieën om de bestralingsbehandeling te optimaliseren voor patiënten met lokaal gevorderd, niet-kleincellig longcarcinoom.1
Margriet Kwint is niet de eerste physician assistant die promoveert, maar wel de eerste binnen de radiotherapie. Het proces hier naartoe verliep gaandeweg. Kwint studeerde af op onderzoek naar dysfagie bij patiënten die radiotherapie krijgen. Haar bevindingen leidden tot een artikel in een medisch tijdschrift en een presentatie op een congres. “Zo werd ik wegwijs in de wereld van het onderzoek”, vertelt ze. “Volgende onderzoeksprojecten leidden in 2017 tot het begin van mijn promotietraject. Het past in mijn streven om het werk in de kliniek en onderzoek met elkaar te verbinden in mijn werk. Met mijn promotie laat ik ook meteen aan mijn collega-physician assistants zien dat die ruimte er dus is.”
Beperkt behandelresultaat
De focus in het onderzoek van Kwint ligt op patiënten met lokaal gevorderd, niet-kleincellig longcarcinoom (LA-NSCLC). De standaardbehandeling in dit ziektestadium is gelijktijdige chemo-radiotherapie (CCRT) met adjuvante immunotherapie bij patiënten zonder progressie na CCRT. Een behandeling die gepaard gaat met toxiciteit (onder andere dysfagie, haar eerdere studieonderwerp) en waarvan de algehele overleving, ondanks dat het een op genezing gerichte behandeling is, nog steeds slecht is. “Deze patiënten zijn net het stadium voorbij dat een operatie nog technisch uitvoerbaar is om het tumorweefsel 100% te verwijderen”, zegt Kwint. “Slechts bij 5% is dit in tweede instantie, na de standaardbehandeling dus, toch nog geïndiceerd. Een hoge dosis radiotherapie gecombineerd met systemische behandeling is momenteel de beste beschikbare behandeling.”
Gepersonaliseerde behandeling
Kwint onderzocht mogelijkheden om in de radiotherapeutische behandeling voor deze patiënten tot personalisatie te komen. “Een aanpak die op meer fronten in de kankerbehandeling vaste grond onder de voeten krijgt”, zegt ze. “Kijk bijvoorbeeld naar de DNA-typering die bij borstkanker wordt gebruikt om de beste behandeloptie te bepalen. Ook voor de LA-NSCLC-patiënten is een gepersonaliseerde behandeling nodig, om de behandelresultaten te verbeteren en toxiciteit te verminderen.”
Kwint wilde weten of de afname van het tumorvolume tijdens de behandeling voorspellend is voor de uitkomst ervan. “Dat verliep teleurstellend”, vertelt ze. “We hadden een mooi plan voor een dynamisch predictiemodel waarmee per individuele patiënt de uitkomst van de radiotherapie kon worden voorspeld en daarmee dus de keuze kon worden gemaakt voor een gepersonaliseerde adjuvante behandeling, maar dat bleek een dood spoor.”
Stralingsdosis aangepast
Wel lukte het om het specifieke dosisvoorschrift voor de LA-NSCLC-patiënten te optimaliseren. Kwint vertelt: “In een Amerikaanse studie waren patiënten gerandomiseerd tussen een hoge of een standaard dosis radiotherapie, op basis van de aanname dat een hogere dosis een beter resultaat zou geven. Maar het tegengestelde bleek het geval. Mede hierom zijn we in het Antoni van Leeuwenhoek teruggekomen op onze handelswijze om niet de standaard 60 Gy, maar 66 Gy toe te dienen. We zijn voor de lymfeklieren teruggegaan naar 60 Gy, om de bijwerkingen te reduceren. We wisten uit eerder onderzoek al dat volume heel voorspellend is voor de lokale controle en dachten dat dit ook voor de lymfeklieren zou gelden. Toen we dit in retrospectief onderzoek bekeken, bleek dat de overleving in de groep met de gereduceerde dosis op de lymfeklieren beter was en dat zij minder bijwerkingen hadden. In de radiotherapie wordt vaak gedacht dat meer beter is, maar we moeten echt rekening houden met de bijwerkingen, want die hebben ook invloed op de overleving.”
In hoeverre is hiermee de toxiciteit van de behandeling daadwerkelijk verminderd? “Lastig te zeggen, want het hangt af van de grootte van de tumor”, zegt Kwint. “We zagen wel dat bij verlaging van de dosis op de lymfeklieren de graad 3-toxiciteit significant verminderde: de acute toxiciteit van 12,9% naar 3,6% voor dysfagie en de pulmonale toxiciteit van 4,1% naar nul.”
Patiëntselectie
Kwint analyseerde ook de patiëntselectie voor de behandeling van oligometastatische ziekte. Het hoofdstuk uit haar proefschrift hierover dateert nog uit de tijd waarin de aanpak van oligometastasen niet standaard was en patiënten in deze fase vaak nog palliatief werden behandeld in plaats van zowel de primaire tumor als de metastasen maximaal agressief te behandelen. “De patiënten die we daarvoor in het multidisciplinair overleg selecteren, komen met die agressieve behandeling tot een betere overleving”, vertelt ze. “We zijn ook goed in staat om tot een afgewogen patiëntselectie te komen. Andere gerandomiseerde studies op dit gebied zijn eerder gestopt, omdat het resultaat dermate duidelijk was dat het niet meer ethisch verantwoord was patiënten te randomiseren.”
Kwint introduceerde voorts een beslissingsondersteunend systeem om de workflow voor beeldgeleide radiotherapie met conebeam-CT (CBCT) te optimaliseren. “De verbetering door de CBCT stelde ons in staat om te zien wat er tijdens de bestraling in de long gebeurt”, vertelt ze. “Dus hebben we een stoplichtprotocol ontwikkeld voor de radiotherapeutisch laborant, op basis waarvan tijdens de behandeling kan worden bijgestuurd als dit nodig is. Je kunt bijvoorbeeld denken dat een long is ingeklapt, maar als de tumor kleiner wordt en de long dus weer ruimte krijgt om zich te vullen met lucht, kan de positie van de tumor veranderen. Als je dat niet ziet, bestraal je niet meer op de juiste plek. In 10% van de gevallen bleek het noodzakelijk om tijdens de bestraling een nieuwe berekening te maken. Getrainde radiotherapeutisch laboranten zijn nu in staat om hierop te sturen zonder voor elke kleine verandering de behandelaar erbij te hoeven halen.” Kwint verzorgt nu trainingen hiervoor. “Ook in andere centra waar met CBCT wordt gewerkt zal inmiddels zeker een soortgelijk stoplichtprotocol worden gebruikt”, zegt ze.
Als laatste optimaliseerde Kwint het model om het risico op acute slokdarmtoxiciteit te verminderen. “Bij bestraling van de lymfeklieren kom je dichtbij de slokdarm”, vertelt ze. “Het is dan belangrijk te kunnen voorspellen of die ontstoken zal raken, zodat je de patiënt daarin goed kunt begeleiden. De aanpak om te proberen om dosishotspots in de slokdarm te voorkomen, leidt tot een vermindering van het aantal gevallen van ernstige dysfagie.”
Vervolgstappen
Opties voor vervolgonderzoek zijn er genoeg, stelt Kwint. De verandering van intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT) naar volumetric modulated arc-radiotherapie (VMAT)-techniek bijvoorbeeld, betekent dat de voorspellingsmodellen voor toxiciteit continu moeten worden geüpdatet. Daarnaast is het verder ontwikkelen van gepersonaliseerde radiotherapie belangrijk. Hierbij kan onder andere worden gedacht aan het verder verhogen van de dosis op de primaire tumor met adaptieve radiotherapie tot wat per individuele patiënt mogelijk is, in combinatie met verlaging van de dosis op de lymfeklieren, waarmee de lokale controle hopelijk wordt verbeterd.
Daarnaast moet verder onderzoek plaatvinden naar biomarkers die voorspellend zijn voor de behandeluitkomst. Een van deze biomarkers waarnaar momenteel onderzoek wordt gedaan is de afname van het lymfocytenaantal. “Maar gelet op het feit dat dagelijks veel jongeren hun eerste sigaret roken, is behalve onderzoek naar de behandeling van longkanker, strengere antitabakspolitiek nodig om de wereldwijde longkankerpandemie te stoppen”, zegt Kwint.
Referentie
1. Kwint MH. Optimizing radiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer patients. 2021.
Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
