Onderzoek brengt gepersonaliseerde behandeling van endometriumcarcinoom dichterbij

14 juni 2021

Een ambitieus programma van vier internationale klinische trials moet op basis van de moleculaire classificatie adjuvante behandeling op maat mogelijk maken voor vrouwen met endometriumcarcinoom. Internist-oncoloog dr. Judith Kroep (Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden) zal namens de TransPORTEC-groep en de Dutch Gynaecological Oncology Group (DGOG) leiding geven aan een van deze klinische trials waarin wordt onderzocht of aanvullende immunotherapie meerwaarde heeft bij de patiëntgroep met mismatch-repairdeficiënte endometriumcarcinomen, en patholoog dr. Tjalling Bosse zal een centrale biobank en geïntegreerd biomarkeronderzoek opzetten.

KWF Kankerbestrijding heeft een onderzoeksubsidie van 980.000 euro toegekend aan een onderzoeksgroep van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) ter ondersteuning van dit unieke trialprogramma; voor het centrale RAINBO-management (onder leiding van prof. dr. Carien Creutzberg en dr. Nanda Horeweg), voor de prospectieve adjuvante MMRd/GREEN-trial bij patiënten met een hoog-risico endometriumcarcinoom (HREC) met mismatch-repairdeficiëntie (MMRd) zijn (Judith Kroep) en voor het management van een centrale biobank en geïntegreerd biomarkeronderzoek naar welke tumorvariabelen een rol spelen bij het effect van de immunotherapie (Tjalling Bosse). De onderzoeksgroep bestaat verder uit dr. Stephanie de Boer (afdeling Radiotherapie, LUMC) en prof. dr. Vincent Smit (afdeling Pathologie, LUMC) in nauwe samenwerking met de internationale TransPORTEC-groep. Deze onderzoeksgroep wil voor de MMRd/GREEN-trial de hypothese bewijzen dat toevoegen van durvalumab, dat specifiek bindt aan de immuunreceptor PD-L1, aan adjuvante radiotherapie de (recidiefvrije) overleving van patiënten met een MMRd-HREC zal verbeteren.

Vervolgonderzoek
Het is geen op zichzelf staande trial, maar een van de vier onderdelen van het RAINBO (Refining Adjuvant treatment IN endometrial cancer Based On molecular features)-programma (zie Kader). Met RAINBO neemt deze onderzoeksgroep een volgende stap na de serie succesvolle PORTEC-studies naar de postoperatieve behandeling van vrouwen met endometriumcarcinoom. Studies die wereldwijd aanleiding hebben gegeven tot verbeteringen van de behandeling van patiënten met endometriumcarcinoom.
Het RAINBO-programma vindt zijn oorsprong in de translationele studies van het internationale TransPORTEC-consortium. Tjalling Bosse: “Het is echt heel indrukwekkend hoe een onderzoekslijn, die zijn oorsprong kent in de jaren 90 met PORTEC-1, zich telkens blijft vernieuwen, met nu deze nieuwe set van vier trials voor gepersonaliseerde behandeling van patiënten met endometriumcarcinoom. Waarbij nu bijvoorbeeld voor het eerst immunotherapie voor deze patiëntengroep op basis van tumorbiologie beschikbaar komt. De noodzakelijke internationale samenwerking en de samenhang van de vier trials maken het RAINBO-programma ambitieus en complex, maar tegelijkertijd uniek en vooruitstrevend.” AstraZeneca stelt de durvalumab beschikbaar en KWF Kankerbestrijding heeft het management van de trial financieel mogelijk gemaakt.
Behalve zijn directe rol in MMRd/GREEN geeft Bosse ook leiding aan de translationele commissie van het RAINBO-programma, en is hij verantwoordelijk voor de RAINBO-biobank die tot stand komt op basis van de vier onderdelen van RAINBO. “We ontwikkelen nu al plannen voor het translationele onderzoek dat we kunnen doen als we dat tumorweefsel tot onze beschikking hebben”, zegt hij.

Onderzoeksdoel
Het belangrijkste doel van de MMRd/GREEN-trial is onderzoek naar de werkzaamheid van durvalumab versus placebo tijdens/na adjuvante radiotherapie, voor vrouwen met stadium II-MMRd-HREC met lymfebaaninvasie (LVSI+) en stadium III-MMRd-HREC, door vergelijking van de driejaars recidiefvrije overleving. Andere doelen zijn het bepalen van de recidiefvrije en algehele overleving na vijf jaar, de ervaren bijwerkingen, de kwaliteit van leven van de deelnemers en translationeel onderzoek. “De PORTEC-3-studie heeft ons geleerd dat toevoeging van chemotherapie aan de radiotherapie bij deze groep patiënten geen meerwaarde laat zien en dat vooral p53abn-HREC profiteert van de combinatie chemoradiotherapie. Voor MMRd-HREC verwachten we meer baat van het toevoegen van immunotherapie aan radiotherapie. Onze verwachting, gebaseerd op resultaten uit de PORTEC-3-studie en de werking van checkpointremmers bij MMRd solide tumoren, waaronder gemetastaseerd endometriumcarcinoom met progressie op standaard systeemtherapie, is dat de eventvrije overleving met 13% zal toenemen, van 65% naar 78%”, zegt Judith Kroep.

Waardevolle combinatie
Bosse: “Het waardevolle van het feit dat onze studie niet op zichzelf staat, maar een van de vier onderdelen is van de RAINBO-programma, is dat voor iedere HREC-patiënt een trial beschikbaar is. Geen enkele patiënt valt buiten de boot. De groep met MMRd betreft ongeveer 30% van alle patiënten met endometriumcarcinoom. Wie in de andere groepen valt, kan dus per definitie terecht in de P53abd/RED-, NSMP/ORANGE- of POLEmut/BLUE-studies. Een voorwaarde is wel dat ze reeds een in opzet curatieve resectie hebben ondergaan. Bovendien zal de tumor moleculair geclassificeerd moeten worden voor inclusie.”

Belangrijke kennisontwikkeling
Zowel Bosse als Kroep verwacht dat de vier RAINBO-trials grote gevolgen zullen hebben voor de klinische praktijk. “De aanname is dat we patiënten met endometriumcarcinoom veel meer een gepersonaliseerde behandeling kunnen gaan bieden”, zegt Kroep. “En daarmee een betere kwaliteit van leven. We zullen beter in staat zijn om te bepalen voor welke patiënten het zaak is de adjuvante behandeling te intensiveren, en voor wie precisietherapie de standaardbehandeling overtreft.”
Maar dat is niet het hele verhaal, vult Bosse aan. “Dé grote waarde van de gekozen gecombineerde aanpak in de vier onderdelen van de RAINBO-studies is dat we heel veel nieuwe kennis opbouwen over endometriumcarcinomen en over de moleculaire classificatie als basis voor de behandeling ervan. De klinische evidence die we aan deze studies gaan ontlenen, levert de input voor de volgende internationale richtlijn voor de behandeling van endometriumcarcinoom. Het gaat ons het noodzakelijke bewijs opleveren voor wat we nu al denken dat een goed idee is.”

Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 3

 

---