Melanoompatiënten bij wie de tumor resistent is geworden voor een behandeling met vemurafenib hebben baat bij een tijdelijke onderbreking ‒ een drug holiday ‒ van de behandeling. Een internationale onderzoeksgroep onder leiding van René Bernards van het Antonie van Leeuwenhoek beschrijven het onderliggende mechanisme in Nature van 27 maart.1 Zij tonen aan dat in sommige resistente tumoren sprake is van verhoogde expressie van EGFR. Tegelijkertijd laten zij zien dat de tumoren langzamer gaan groeien als de behandeling met BRAF-remmers wordt gestaakt en dat de EGFR-expressie dan tot staan komt. Een en ander maakt dat deze patiënten in aanmerking komen voor een behandeling waarbij het gebruik van het middel tijdelijk wordt gestaakt.
Bij meer dan de helft van de melanoompatiënten bevatten de tumorcellen mutaties in het BRAF-oncogen. Het effect daarvan kan worden bestreden met BRAF-remmers als vermurafenib of MEK-remmers als trametinib. Aanvankelijk werken deze middelen zeer goed, maar uiteindelijk ontstaat resistentie. De ervaring in de kliniek leert dat dergelijke patiënten vaak baat hebben bij een onderbreking van de behandeling. Het onderliggende mechanisme was echter niet duidelijk.
Een aanwijzing hiervoor kwam uit het onderzoek van coloncarcinomen. Behandeling van BRAF-gemuteerde coloncarcinomen met vermurafenib of trametinib haalt niets uit. De tumoren zijn van meet af aan resistent tegen deze middelen doordat een feedbackmechanisme in werking treedt waarbij remming van BRAF leidt tot activering van EGFR. Om na te gaan of en in hoeverre een vergelijkbaar mechanisme bij resistente melanomen optreedt, onderzochten Bernards en zijn collega’s biopten van 16 patiënten waarbij resistentie was ontstaan. Ze vergeleken die met biopten die vóór de behandeling waren genomen. In zes biopten werd een aanzienlijke EGFR-expressie vastgesteld.
Normaal gesproken komt EGFR-expressie niet voor in melanomen. De verworven expressie was dus waarschijnlijk een respons op de aanwezigheid van de BRAF-remmers die uitblijft als deze afwezig zijn. Gedetailleerd onderzoek met behulp van een shRNA-bibliotheek liet zien dat dit inderdaad het geval is. Maar ook dat het fenotype van de tumorcellen verandert als EGFR tot expressie komt of wanneer die expressie wordt geïnduceerd door toediening van TGF-β. Er ontstaan dan traag groeiende cellen die echter prolifereren na toevoeging BRAF- of MEK-remmers. Bij het staken van de behandeling met deze middelen verdwijnt de selectieve druk die resulteert in de EGFR-expressie, zodat deze cellen na enige tijd weer gevoelig zijn voor BRAF- of MEK-inhibitie.
Referentie
1. Sun C, et al. Nature 2014 doi:10.1038/nature13121.
Drs. H. Dassen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
