Terwijl oncologen immuuncheckpoints remmen om T-celresponsen op te wekken tegen tumorcellen, willen reumatologen die checkpoints juist stimuleren om auto-immuunreacties te dempen. De reumatoloog prof. dr. Timothy Radstake geeft in het UMC Utrecht leiding aan een groep onderzoekers van het Laboratorium voor Translationele Immunologie. “De bij kankerpatiënten vaak geobserveerde immuungerelateerde bijwerkingen van checkpointremming bieden reumatologen een unieke mogelijkheid om de vroege fasen van auto-immuunziekten te bestuderen en nieuwe behandelopties te ontwikkelen.”
“Wij kijken hier naar de ontstaanswijzen van auto-immuunziekten, zoals sclerodermie, het syndroom van Sjögren, systemische lupus erythematosus (SLE) en chronische inflammatoire darmziekten,” vertelt Timothy Radstake. “Daar gebruiken we moleculair-biologische technieken voor, waarmee we de moleculaire fingerprints van iemand bepalen. Dat levert zogeheten big data op. Uiteindelijk gaat het daarbij om de vraag of wij auto-immuunziekten straks anders kunnen classificeren dan op basis van de klassieke diagnostiek gebruikelijk is, namelijk op geleide van moleculaire fingerprints.
We doen daarbij veel inspiratie op uit de oncologie, waar men al verder is om verschillende soorten kanker op basis van moleculaire kenmerken te behandelen. Zo worden in het nationale Drug Rediscovery Protocol, de DRUP-studie, patiënten met vergevorderde of uitgezaaide kanker voor wie geen standaardbehandelingen meer beschikbaar zijn behandeld met doelgerichte medicijnen op basis van moleculaire tumorkenmerken. Dit gebeurt binnen de reumatologie nog nauwelijks. We behandelen patiënten met dezelfde diagnose in principe op dezelfde manier.”
Biomarkers
Tot nu toe heeft de groep van Radstake vooral gekeken naar sclerodermie, het syndroom van Sjögren en SLE. “We zien binnen deze aandoeningen duidelijk dat er moleculair verschillende groepen bestaan. Recent hebben we bij 800 patiënten met verschillende auto-immuunziekten één cellulaire subset onderzocht en dat leverde drie à vier moleculaire patronen op. Mogelijk zou je dus op basis van zo’n patroon een bepaalde medicatie moeten geven. Een behandeling kan in de loop der tijd ook veranderen. Vaak zie je een patiënt die het een tijdlang goed doet op een medicijn opeens weer achteruitgaan. Je zou dan eigenlijk op moleculair niveau moeten bekijken wat er mis is gegaan en mogelijk een hele andere therapie inzetten.”
Behandeling op maat heeft volgens Radstake de toekomst. “We hebben bij de ziekte van Sjögren een tamelijk unieke effectiviteit gekregen door twee bestaande middelen, leflunomide en hydroxychloroquine, te combineren. Interessant is nu dat we op basis van een set van 36 circulerende eiwitten bij deze patiënten redelijk nauwkeurig de mate van respons konden voorspellen.1 Zouden patiënten met een andere aandoening dan Sjögren, maar die positief zijn voor dezelfde proteoombiomarkers, eveneens op die behandelcombinatie reageren? We gaan binnenkort een klinische studie opzetten om dit te onderzoeken - dat is de kracht van het Laboratorium voor Translationele Immunologie. Het zou natuurlijk geweldig zijn als we kunnen laten zien dat dit ook bij andere aandoeningen werkt!”
Speuren naar de trigger
Kankerpatiënten die behandeld worden met checkpointremmers krijgen wat men noemt immuungerelateerde bijwerkingen, allerlei bijwerkingen die reumatologen, maar ook gastro-enterologen en dermatologen vroeger nooit zagen. Het gaat met name om antilichamen gericht tegen de immuuncheckpoints PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) en CTLA-4 (ipilimumab). Het risico op het ontwikkelen van ernstige (graad 3-4) immuungerelateerde bijwerkingen is 16% bij anti-PD-1 en 27% bij anti-CTLA-4, maar dit risico neemt toe tot 55% indien beide therapieën worden gecombineerd.1 Vaak gaat het om de huid, darmen, lever en endocriene organen, weefsels die meestal ook zijn aangedaan bij auto-immuunziekten. Radstake pleit er sterk voor dat verschillende disciplines de handen ineenslaan om deze bijwerkingen beter te bestuderen.
“Binnen het UMC Utrecht zijn immunologen, reumatologen en oncologen bezig een groot cohort te verzamelen van alle kankerpatiënten die checkpointremmers krijgen, het UNICIT-project. De patiënten met auto-immuunziekten die wij op onze poli zien dragen hun aandoening al heel lang met zich mee; in feite is er al ver voordat er klachten zijn sprake van afwijkingen in het afweersysteem. Zo kunnen patiënten met reumatoïde artritis al tien tot vijftien jaar voor de diagnose allerlei moleculaire afwijkingen vertonen. Eigenlijk zijn wij als reumatologen dus altijd te laat als het gaat om het begrijpen hoe zo’n ziekte ontstaat. Bij kankerpatiënten die door hun behandeling reuma krijgen kun je de eerste cellulaire veranderingen detecteren die tot zo’n ziekte leiden.
Vanaf het begin van checkpointtherapie verzamelen we bloedcellen en als patiënten zo’n zes weken daarna immuungerelateerde klachten krijgen, kunnen we nagaan wat er op celniveau in het immuunsysteem is veranderd. Voor het ontstaan van auto-immuunziekten zijn meerdere hits nodig. Genetische variatie is een mogelijke hit, maar je kunt ook denken aan omgevingsfactoren, zoals pathogenen. Pas na diverse hits wordt uiteindelijk de tolerantie doorbroken en ontwikkelt zich de ziekte. Een reumapatiënt heeft dus al die hits reeds doorgemaakt en dan is het heel lastig om te achterhalen wat de oorspronkelijke trigger is geweest. Een kankerpatiënt heeft meestal nog geen auto-immuunziekte. Ontwikkelt deze patiënt door de bijwerkingen van de checkpointremmer reuma, dan zou je in principe moeten kunnen nagaan wat de eerste hit is geweest. Er valt op dat gebied nog veel te ontdekken.”
Checkpoints stimuleren
Inmiddels is op basis van genomische analyse duidelijk geworden dat er naast PD-1 en CTLA-4 nog ruim 300 andere remmende receptoren bestaan, met evenveel mogelijkheden om inflammatie op een ziekte- en weefselspecifieke manier te moduleren.2 Radstake: “Dat is een enorm potentieel aan therapeutische mogelijkheden. Gisteren had ik op de poli een patiënt met een bepaald immunologisch ziektebeeld die kanker blijkt te hebben en dan is de vraag wat er eerst was: heeft de kanker geleid tot het reumatologische ziektebeeld, of is dit laatste juist de oorzaak van de kanker? Je zou op basis van checkpointremmers moleculen kunnen maken die de checkpoints juist stimuleren, om op die manier de andere kant van de balans aan te pakken. CTLA-4 is daar een mooi voorbeeld van.
In de reumatologie gaat het om demping van de immuunrespons, in de oncologie om activering: twee verschillende uitkomsten van hetzelfde mechanisme. Je zou je kunnen voorstellen dat dit in feite opgaat voor al die nog te ontdekken receptoren.”
Referenties
1. Van der Heijden EH, et al. Expert Rev Clin Immunol 2019;15:801-8.
2. Van der Vlist M, et al. Nature Rev Reumatol 2016;12;593-604.
Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
