De kans dat een oncolyticum na een lang geneesmiddelontwikkelingstraject succesvol op de markt komt, is gemiddeld erg klein. De ontwikkelkosten zijn in verhouding tot de opbrengsten te hoog, zegt dr. Friso Smit, program director van Oncode Accelerator. Met dit recent gestarte publiek-private consortium, dat in samenwerking met het Oncode Instituut is opgezet, wil Smit werken aan innovatie van de preklinische ontwikkelingsfase om zo de kans op een succesvol eindproduct te verhogen.
“Op dit moment is de match tussen de medische behoefte binnen de oncologie en de huidige beschikbare therapieën niet optimaal”, zo begint Friso Smit het gesprek. “Daarom is recentelijk Oncode Accelerator gestart.1 Dit is een publiek-privaat consortium bedoeld om binnen het oncologische ecosysteem van Nederland verbinding te leggen tussen partners die zijn betrokken bij de preklinische fase van geneesmiddelontwikkeling. We willen al in het preklinische stadium kandidaat-geneesmiddelen zo goed mogelijk laten aansluiten op specifieke patiëntengroepen, zodat de kans op een succesvol eindproduct zo groot mogelijk wordt.”
Eindstreep
In de huidige situatie wordt het preklinische deel van geneesmiddelonderzoek – waarin bijvoorbeeld dieronderzoek wordt gedaan – te veel losgekoppeld van het klinische deel, stelt Smit. “Maar het is belangrijk om in het preklinische stuk al veel meer voor te sorteren op een succesvolle uitkomst van fase 2- en 3-onderzoek. Slechts 2% van de kandidaat-geneesmiddelen die in de preklinische fase worden ontwikkeld, bereikt uiteindelijk de markt. En dan is nog de vraag of het middel vergoed wordt. We hebben gebrek aan modellen die kunnen voorspellen of een geneesmiddel dat in de preklinische fase veelbelovend lijkt, uiteindelijk ook succesvol zal zijn in de klinische praktijk. Op dit moment kost de ontwikkeling van één nieuw oncolyticum gemiddeld 6,5 miljard euro. Vanwege de lange ontwikkeltijd, tien tot vijftien jaar, zijn de financieringskosten hoog, ongeveer 50% van de totale kosten. De faalkosten van ontwikkeling zijn groot: ruim 40% van de totale kosten levert geen succesvol eindproduct op. Slechts 10% van de kosten leidt tot geneesmiddelen die uiteindelijk de markt bereiken. Haalt een nieuw oncolyticum deze eindstreep, dan is nog de vraag hoeveel van de behandelde patiënten er werkelijk baat bij gaan hebben.”
Het rendement van het geneesmiddelontwikkelingstraject vanaf het preklinische stadium tot de uiteindelijke registratie moet daarom verhoogd worden, stelt Smit. “Het is belangrijk om al in het preklinische deel een zo groot mogelijke kans op uiteindelijk succes te creëren. De huidige modellen houden bijvoorbeeld onvoldoende rekening met de heterogeniteit van een bepaald tumortype. Je wilt het liefst zo vroeg mogelijk in het ziekteproces ingrijpen. Tumoren ontwikkelen zich snel; ze muteren en kunnen daardoor resistent worden voor oncolytica.”
Karakteriseren
Om te zorgen voor een zo hoog mogelijke kans op succesvolle ontwikkeling van een potentieel oncolyticum, is het belangrijk om al in het preklinische stadium inzicht te hebben in de patiënten en hun tumor die je in de kliniek wilt gaan behandelen. Daarnaast is het van belang de juiste modellen te gebruiken, die zijn afgeleid van patiënten waarvan je de karakteristieken goed kent, geeft Smit aan. “Dat gebeurt in de huidige situatie pas in het klinische deel. Nu worden de diagnoses van patiënten met kanker handmatig geregistreerd in de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) van IKNL. Maar we willen het ophalen van de informatie over deze diagnoses zoveel mogelijk automatiseren, zodat die real-time beschikbaar is en we patiënten gedurende het ziekteverloop veel beter kunnen volgen. Daarnaast gaan we de informatie verrijken met bijvoorbeeld informatie over het totaal aan genetische mutaties van de betreffende tumor. Ons ideaal is om voor elke tumorsoort een cohort met informed consent van de patiënt voor het gebruik van lichaamsmateriaal in combinatie met de klinische gegevens op te zetten en beschikbaar te maken. Dat is ons eerste belangrijke punt.”
Organoïdmodellen
“Het tweede is dat we het werken met van de patiënt afgeleide organoïdmodellen verder willen ontwikkelen”, licht Smit toe. “Elk orgaan heeft zijn eigen stamcellen. Kweek je die stamcellen op onder invloed van onder meer groeifactoren, dan ontstaan er microscopisch kleine orgaantjes. Dat kun je ook doen bij tumorweefsel van de patiënt. Door dit op te kweken ontstaat een organoïd, dat kan dienen als voorspellend model voor de tumor. We willen in de preklinische fase zoveel mogelijk gebruik gaan maken van tumormodellen met omliggend weefsel en een immunologische component zoals dat ook in het lichaam het geval is. Die modellen willen we valideren en kwalificeren in dialoog met registratieautoriteiten, zoals het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Uitkomsten van proeven met organoïdmodellen zouden dan ook in het registratiedossier moeten worden opgenomen. Met deze modellen kan eerder worden ingeschat welke kandidaat-geneesmiddelen werkzaam en veilig zijn bij welke patiëntengroepen. Zo heeft de firma Merus een tumor-antilichaam geselecteerd op basis van deze modellen, dat dit bedrijf verder wil gaan ontwikkelen.”
Artificial intelligence
Het derde punt waarop Oncode Accelerator gaat inzetten, is toepassing van artificial intelligence (AI), zegt Smit. “We gaan data over tumoren die we vanuit patiënten en organoïden hebben verkregen, gebruiken om AI-modellen te ontwikkelen en te trainen. Zo kunnen we beter voorspellen welke geneesmiddelen een kans hebben om verderop in het ontwikkeltraject succesvol te zijn. AI kun je bij elk facet van de ontwikkeling gebruiken, bijvoorbeeld om leads – kandidaat-geneesmiddelen – te vinden. Zo kun je met AI een stof ontwerpen die precies past op een bepaalde targeteiwitstructuur.
AI kan ook dienen om patiëntengroepen te stratificeren, bijvoorbeeld op basis van de aanwezigheid van bepaalde tumormutaties. Ook kan AI helpen met het voorspellen welke therapie, in welke dosering, in welke combinatie, bij welke patiënten werkzaam zal zijn. Dat kunnen we vervolgens testen in vroeg-klinische studies die kunnen leiden tot een klinisch proof of concept: een kandidaat-geneesmiddel, passend bij een duidelijk gekarakteriseerde patiëntengroep. Op dat moment stopt het werk van Oncode Accelerator. We hopen dat daarna een farmaceutisch bedrijf dit kandidaat-geneesmidel interessant genoeg vindt om het verder te ontwikkelen.”
Bundeling van krachten
Oncode Accelerator is een tien jaar durend project, vertelt Smit. “We zitten nu nog in de opstartfase. Vanuit het Nationaal Groeifonds, ingesteld door de overheid, krijgen we hiervoor financiering. Oncode Accelerator is een samenwerking tussen dertig partners, waarvan er zes een coördinerende rol hebben: het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam, het UMC Utrecht, het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, de Universiteit Leiden, het Leids Universitair Medisch Centrum en de Stichting Oncode Accelerator. Deze dertig partners dragen bij aan het opzetten, innoveren en valideren van een infrastructuur. De komende jaren zullen er meer partners bij komen die een bijdrage kunnen leveren aan de ontwikkeling van kankertherapie”, verwacht Smit. Met deze bundeling van krachten hoopt Smit dat de kennis rond geneesmiddelontwikkeling van het moment van ontdekking van een kandidaat-geneesmiddel – de zogeheten lead – tot aan de vroeg-klinische studies fors gaat toenemen. “We zetten hierbij in op vier typen producten: small molecules, biologicals, cel/gentherapieën – bijvoorbeeld CAR-T-celtherapie – en therapeutische vaccins om het immuunsysteem te stimuleren.”
Real-time data
Een cruciale voorwaarde voor het welslagen van het Oncode Acceleratorprogramma is de beschikbaarheid van goede patiëntendata, stelt Smit. “Daarvoor vragen we de medewerking van internist-oncologen, verpleegkundig specialisten AGZ en oncologieverpleegkundigen. Wij hebben van hen nodig dat ze data op zo’n manier administreren dat deze herbruikbaar zijn. Een uitdaging hierbij is het ontbreken van een nationaal EPD, zodat het nog een klus wordt om data uit verschillende ziekenhuissystemen te halen, deze te bundelen en daar onderzoek mee te doen. We willen het liefst real-time data hebben. Is een therapie bij een patiënt effectief en weten we de karakteristieken van de patiënt, dan begrijpen we ook beter waarom de therapie werkt. Een project waarin verzameling van real-time data uit zoveel mogelijk Nederlandse ziekenhuizen plaatsvindt, is het R(H)ONDA-project van IKNL en Performation.2 Binnen dit project komen deze gegevens in de NKR terecht. Hierdoor ontstaat sneller inzicht in het gebruik van nieuwe middelen in de praktijk en de effectiviteit hiervan.”
Over tien jaar
Wat heeft Oncode Accelerator over tien jaar bereikt? “Hopelijk is het dan gelukt om door al zo vroeg mogelijk therapieën gericht te ontwikkelen, de ontwikkelkosten te drukken. Het aantal patiënten met kanker zal volgens IKNL de komende tien jaar verdubbelen tot 1,5 miljoen. Tegen die tijd komen er jaarlijks ongeveer 150.000 nieuwe patiënten bij. De kosten voor oncologische zorg zullen in tien jaar tijd verdubbelen van zeven naar veertien miljard euro. We hopen dat door een gerichtere behandeling patiënten een betere kwaliteit van leven zullen hebben en dat we minder zorgkosten zullen maken. Verder hopen we dat er uit Oncode Accelerator enkele nieuwe oncolytica zullen voortkomen die over tien jaar goede resultaten laten zien in de klinische fase.”
Referenties
1. Oncode Accelerator. Te raadplegen via www.oncodeaccelerator.nl
2. R(H)ONDA: bouwen aan een snel-lerend zorgsysteem voor de hemato-oncologie. Te raadplegen via www.iknl.nl/projecten/rhonda
Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
