Bij patiënten met een gelokaliseerde tumor weet de specialist wat hem te doen staat. Is de tumor massaal door het lichaam uitgezaaid, eveneens. Maar zodra er slechts een paar metastasen gevonden worden, is de situatie minder duidelijk. Is curatieve behandeling dan nog mogelijk? Het antwoord op die vraag is niet eenvoudig en richtlijnen zijn er (nog) niet. Klinische trials hierover zijn lastig op te zetten. Bovendien is ‘slechts een paar’ niet scherp gedefinieerd. Het feit dat de nieuwste beeldvormende technieken metastasen in een nog veel vroeger stadium opsporen, maakt het probleem alleen maar ingewikkelder.
De term oligometastasen (het Griekse Oligo betekent weinig) viel voor het eerst in 1995 in een editorial in The Journal of Clinical Oncology.1 De auteurs, Samuel Hellman en Ralph Weichselbaum, stellen daarin dat er in de ontwikkeling van tumoren een toestand moet bestaan die het midden houdt tussen gelokaliseerde en full blown gemetastaseerde ziekte. Hiervoor introduceerden zij de term oligometastase. Tot dan toe bestond in feite alleen lokale en gemetastaseerde kanker, en niets er tussenin. Beide auteurs merkten op dat wanneer curatieve behandeling van oligometastasen mogelijk zou zijn, het aantal patiënten dat van kanker kan genezen enorm zou toenemen.
Dr. Agnes Jager, internist-oncoloog in het Rotterdamse Erasmus MC Kanker instituut en gespecialiseerd in de behandeling van borstkanker, bevestigt deze redenering. “Vroeger was het zo dat als je bij een patiënt afstandsmetastasen vond, ook al waren het maar één of drie, de gedachte was: op afstand uitgezaaid, dus niet meer te genezen. Nu denken we dat er patiënten met weinig uitzaaiingen zijn die toch in opzet curatief behandeld kunnen worden. Het is dus minder zwart-wit dan vroeger. Hoewel er nog veel onzeker is over de vraag welke vrouwen met oligometastasen we curatief kunnen behandelen, letten we hier meer op.”
Een vergelijkbaar beeld schetst dr. Inge van Oort, oncologisch uroloog in het Radboudumc in Nijmegen, voor prostaatkanker. “Ook hierbij was het vroeger zo dat zodra er bij aanvullende diagnostiek voor de operatie ook maar één metastase werd gevonden, de patiënt van curatieve behandeling werd uitgesloten. Dat is langzaam veranderd nadat we zagen dat een deel van de patiënten bij wie na de operatie enkele uitzaaiingen waren gevonden toch een goede kans had op genezing. In de ons omringende landen behandelen ze op basis van retrospectieve databaseonderzoeken vaker bij gemetastaseerde ziekte, ondanks dat de voordelen hiervan niet in gerandomiseerde studies zijn aangetoond.”
Arbitrair
Een heldere, eenduidige klinische definitie van oligometastasen bestaat nog niet. De meest gangbare spreekt van laag-volume metastatische ziekte met maximaal vijf metastasen in maximaal twee verschillende organen. Het moet mogelijk zijn deze lokaal te behandelen met het doel om genezing te bereiken. De definitie is arbitrair. Zo is het aantal laesies dat als ‘oligo’ bestempeld kan worden afhankelijk van de soort kanker. Bij prostaatkanker houdt men een maximum van vijf aan, maar Jager is voorzichtiger als het om borstkanker gaat en houdt in principe een maximum van drie aan. “Maar wat als we nog een vierde verdachte afwijking vinden”, vraagt ze zich af, “trek je dan een harde grens? Dat is een ingrijpend dilemma, omdat het ook je verhaal voor de patiënt verandert. Zeg je dat je levensverlengend gaat behandelen of dat je uit bent op genezing?”
“Dat dilemma”, vervolgt ze, “wordt alleen maar groter als we met de nieuwste technieken nog meer vroege metastasen vinden die we met de ‘oude’ niet hadden kunnen aantonen. Die nieuwe technieken zijn prachtig, maar ze veroorzaken wel stage migration: het vaststellen van een hoger ziektestadium alleen door het inzetten van een gevoeligere diagnostische techniek. Als artsen afstandsmetastasen die zij met de nieuwe technieken vinden, beschouwen als niet meer te genezen, zijn er in mijn optiek patiënten die te kort gedaan worden, doordat ze te vroeg worden bestempeld als op afstand gemetastaseerd.”
Naast deze klinische definitie van oligometastasen kan men zich ook afvragen of ze op basis van moleculaire of genetische kenmerken te onderscheiden zijn. Whole genome sequencing (WGS)-studies lieten zien dat de diversiteit onder verschillende metastasen groot is, maar dat er wel mutaties zijn die vaker vroeg in de tumorontwikkeling optreden en andere die gewoonlijk later verschijnen. Daarnaast lijkt duidelijk dat agressieve lokale prostaattumoren genomisch instabiel zijn en dat dit derhalve ook vaker bij oligometastasen het geval is.2
Bovengrens
De cruciale vraag of het opsporen en behandelen van oligometastasen leidt tot een langere overleving en/of een betere kwaliteit van leven, is nog niet beantwoord. Het opzetten van klinische trials die dit moeten vaststellen is lastig. Met de nieuwste beeldvormende technieken, zoals PET-scans waarmee het prostaatspecifieke membraanantigeen (PSMA-PET) onderzocht wordt, kan men steeds meer kleinere - en actievere - vroege laesies opsporen. Dat roept de vraag op of de bovengrens van vijf die bij prostaatkanker wordt gehanteerd, nog te handhaven is. Mondige, goed ingelichte patiënten zullen er op staan dat de modernste technieken worden ingezet om te zien hoe zij eraan toe zijn. Blijft de grens dan bij vijf, dan zullen veel patiënten die bij gebruik van ‘oudere’ beeldvormingstechnieken voor een trial in aanmerking waren gekomen, uitgesloten worden. Consensus over een hogere grens is er niet en zal ook moeilijk te bereiken zijn.
Trial
Van Oort vertelt dat de Gentse radiotherapeut prof. dr. Piet Ost al een eerste prospectieve trial met betrekking tot de behandeling van oligometastasen heeft gepubliceerd.3 In deze STOMP-trial, een multicenter fase 2-studie, werden 62 mannen met asymptomatisch prostaatcarcinoom bij wie na een eerste curatieve behandeling drie of minder metastasen waren gevonden gerandomiseerd in twee groepen. Bij de ene groep werden de laesies gericht behandeld met chirurgie of stereotactische radiotherapie, terwijl bij de controlegroep een afwachtend beleid werd gevolgd. De primaire uitkomstmaat was de tijd tot het moment dat teruggevallen moest worden op androgeendeprivatietherapie (ADT) wegens het optreden van symptomatische progressie, progressie van een van de metastasen of het ontstaan van nieuwe. Na een mediane follow-up van drie jaar was de mediane ADT-vrije overleving in de controlegroep dertien maanden en in de behandelde groep 21 maanden (HR=0,60). Er waren geen significante verschillen in de kwaliteit van leven tussen beide groepen en de behandeling van de metastasen riep slechts in een beperkt aantal gevallen lichte bijwerkingen op.
Registratie
De Belgische collega’s zijn wat agressiever als het gaat om het behandelen van oligometastasen, merkt Van Oort op. “In Nederland krijgen we ook steeds meer ervaring hiermee, maar we zijn op dit moment toch nog wat voorzichtiger. Samen met de radiotherapeuten richten wij ons op dit moment op meer en beter onderzoek naar behandeling hiervan, waarbij we ons ook meer zullen moeten gaan richten op registratie van deze behandelingen.”4
Ook waar het om borstkanker gaat is de tijd er rijp voor, stelt Jager. “Je onthoudt de mensen bij wie de behandelingen zijn aangeslagen gemakkelijker, want die zie je elk jaar terug. Maar er zijn er natuurlijk ook voor wie dat niet geldt. Bij borstkanker zien we zelden zo weinig metastasen, maar als ze er zijn, behandelen we ze met een curatieve intentie, eigenlijk nog zonder te weten hoeveel winst we daarmee behalen. Daarom moeten we gaan registreren. Er zijn pogingen gedaan om daar geld voor te krijgen, maar dat is helaas niet gelukt.”
Een Europees opgezette registratiestudie is de Oligocare Trial van de EORTC en de ESTRO. Deze omvat een grootschalige, gestandaardiseerde verzameling van data. Op basis daarvan wil men gefundeerde uitspraken kunnen doen over de effecten van behandelingen van oligometastasen. De studie omvat de vier kankertypen die het meest de neiging hebben om oligometastasen te ontwikkelen: longkanker, borstkanker, prostaatkanker en gastro-intestinale tumoren. Oligocare loopt in een groot aantal centra in diverse Europese landen. Om die reden is veel voorbereidend werk gestoken in de standaardisering van de gebruikte imagingtechnieken en andere aspecten die van invloed kunnen zijn op de registratie. Dat is belangrijk, omdat de beeldvorming in dit geval de basis is waarop de therapeutische beslissingen genomen worden. Als de therapeutische effectiviteit geëvalueerd moet worden, dan kan en mag er geen variatie optreden in de basis waarop alles gestoeld is.
“Om zeker te weten dat we te maken hebben met oligometastatische ziekte is het noodzakelijk om een gevoelige whole body imaging-techniek te gebruiken om geen metastasen te missen”, vindt prof. dr. Lioe-Fee de Geus-Oei, hoogleraar Nucleaire Geneeskunde aan het Leids Universitair Medisch Centrum in Leiden. “Want als je oligometastasen curatief denkt aan te pakken, terwijl er nog veel meer ziekte aanwezig is, pas je een achteraf overbodige interventie toe. Dat is niet alleen belastend voor de patiënt, maar geeft hem onterecht hoop, brengt onnodige morbiditeit en/of toxiciteit met zich mee en leidt tot verspilling in de zorg.”
Of de behandeling van oligometastasen op basis van nieuwe imagingtechnieken ook daadwerkelijk leidt tot een overlevingsvoordeel moet nog uitgezocht worden. Het kan namelijk zijn dat vroegere detectie van metastasen alleen maar leidt tot lead time bias, maar geen echte verbetering van de algehele overleving geeft.
Ook kan het zijn dat voorheen niet zichtbare ziekte klinisch niet relevant is en onbehandeld eenzelfde prognose zou hebben als behandeld. “Om dat uit te zoeken zou idealiter een studie gedaan moeten worden waarin je patiënten randomiseert in een arm waarin conventionele imaging gebruikt wordt en een arm waarin een nieuwe techniek ingezet wordt. De behandeling vindt vervolgens plaats op basis van de gebruikte techniek met als uitkomstmaten de algehele en progressievrije overleving, en de kwaliteit van leven. Een andere studieopzet zou kunnen zijn dat alle patiënten gebruik mogen maken van de nieuwe imagingtechniek, maar dat gerandomiseerd wordt op het al dan niet inzetten van de resultaten bij het nemen van therapeutische beslissingen. Een probleem bij PSMA-PET was echter dat deze techniek zulke verbluffende beelden liet zien, dat de behandelaars de techniek al op grote schaal geïmplementeerd hadden, nog voordat er een gerandomiseerde klinische trial gestart kon worden”, aldus De Geus-Oei.
Behandeling
Er is nog veel onduidelijkheid over wanneer bij een patiënt sprake is van oligometastasen en dus ook over de vraag wanneer het nog de moeite waard is om in te zetten op curatieve behandeling. Op veel vragen luidt het antwoord: ‘dat weten we niet’. Klinische trials die voor een antwoord zouden moeten zorgen zijn er nauwelijks. Als belangrijke impuls voor de lokale behandeling van oligometastatische ziekte geldt wel dat systemische therapie uitgesteld of bekort kan worden en dat progressie van de ziekte op zijn minst uitgesteld wordt. Alleen is er nog te weinig ervaring mee om te kunnen beoordelen of en wanneer dat tot een betere algehele overleving leidt.
Van Oort vertelt dat in Nijmegen bij patiënten die een radicale prostatectomie hebben ondergaan sinds kort ook bij PSA-waarden van 0,2 een PSMA-scan wordt gemaakt. “Hierop vinden we met enige regelmaat één of twee verdachte lymfeklieren die we dan kunnen behandelen met radiotherapie of een operatie. Wat dat oplevert is nog niet duidelijk. Dat kan totale remissie zijn, maar ook een langdurige betere kwaliteit van leven.”
De kleine aantallen borstkankerpatiënten met oligometastasen die Jager tegenkomt worden intensief behandeld, waar mogelijk binnen de Oligo-studie, met curatieve intentie. “Als je voor genezing gaat, gebruik je zwaardere therapieën en eigenlijk altijd gecombineerd met chirurgie en/of radiotherapie.”
Technische innovaties in zowel de radiotherapie, de chirurgie als op het gebied van de interventieradiologie maken dat er ook steeds meer mogelijkheden ontstaan voor de lokale behandeling van metastasen. “De keuze voor een behandeling wordt voornamelijk gestuurd door het aantal metastasen en hun locatie”, zegt interventieradioloog prof. dr. Jürgen Fütterer (Radboudumc, Nijmegen). “Als je er bijvoorbeeld vier hebt die redelijk verspreid liggen langs de bloedvaten van het kleine bekken, dan zal je eerder kiezen voor bestraling. Ligt een tumor meer geïsoleerd en niet op een kwetsbare plek, tussen bloedvaten of bij een zenuwbundel, dan kun je beter naar een focale behandeling gaan. Deze behandelingen zijn echter alle experimenteel, omdat ze niet in de richtlijn staan.”
Ander gedrag
Genoeg resultaten om mee naar buiten te treden heeft Fütterer nog niet. Wel heeft hij al meegemaakt dat als kleine metastasen waren weggehaald of bestraald, de PSA-waarde nog steeds niet naar nul was teruggekeerd. “Dan was er blijkbaar sprake van een uitzaaiing die nog te klein was om te detecteren. Die patiënten laten we na een poosje terugkomen om opnieuw te kijken of we wat kunnen vinden.”
Daarnaast neemt Fütterer soms biopten van botmetastasen om er een DNA- of RNA-profiel van te maken. “Daarna geven we immunotherapie en zien we dat de PSA daalt. Als die daarna weer stijgt, herhalen we deze procedure en dan zien we vaak veel nieuwe mutaties. Met andere woorden: de tumor gaat zich anders gedragen, waardoor de behandeling niet meer werkt. Theoretisch wisten we wel dat dit kon, maar dat hebben we nu in de praktijk aangetoond.”
Referenties
1. Hellman S, et al. J Clin Oncol 1995:13:8-10.
2. Espiritu SM, et al. Cell 2018:173:1003-13.
3. Ost P, et al. J Clin Oncol 2018:36:446-53.
4. dr. Shafak Aluwini. Research project: Metastases-directed therapy for PET detected oligo-recurrent prostate cancer with and without short course androgen deprivation therapy.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
