De resultaten van de OlympiAD-studie, een gerandomiseerde fase 3-studie, laten zien dat de PARP-remmer olaparib ten opzichte van chemotherapie geassocieerd is met een significant verbeterde progressievrije overleving bij patiënten met gemetastaseerde BRCA-gemuteerde, HER2-negatieve borstkanker. Bovendien bleek uit de presentatie van medisch oncoloog dr. Mark Robson (New York, Verenigde Staten) op ASCO 2017 dat olaparib bij deze patiënten een verdraagbaar toxiciteitsprofiel heeft.
De poly(ADP)-ribose polymerases (PARP), met name PARP1 en -2, zijn betrokken bij de reparatie van enkelstrengs DNA-breuken. “Daarnaast repareren BRCA1 en -2 door homologe recombinatie juist dubbelstrengs DNA-breuken. Door nu de functie van PARP1 en -2 te remmen, ontstaat er DNA-schade waarvoor homologe recombinatie nodig is. Cellen waarin dit reparatiemechanisme defect is, zoals cellen met BRCA-mutaties, blijken bijzonder gevoelig te zijn voor PARP-remmers”, legt Mark Robson uit.
PARP-remmers zijn reeds geregistreerd voor de behandeling van eierstokkanker bij patiënten met BRCA-mutaties. Daarnaast suggereerden de resultaten van eerder onderzoek dat PARP-remmers ook activiteit vertonen bij patiënten met BRCA-gemuteerde borstkanker.1
Het doel van de internationale OlympiAD-studie is om te onderzoeken of de PARP-remmer olaparib de progressievrije overleving (PFS) verbetert bij patiënten met HER2-negatieve, gemetastaseerde borstkanker en kiembaanmutaties in BRCA1 of –2. “De patiënten waren in de gemetastaseerde setting eerder behandeld met maximaal twee antracycline- en taxaanbevattende chemotherapieën. Hormoonreceptor (HR)-positieve tumoren waren ten minste behandeld met één endocriene therapie. Eerdere behandeling met platinumbevattende chemotherapie was toegestaan. De patiënten werden in een ratio van 2:1 gerandomiseerd naar olaparib of chemotherapie bestaande uit capecitabine, eribuline of vinorelbine (keuze van de behandelaar)”, aldus Robson. De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving (PFS), secundaire uitkomstmaten waren onder andere het objectieve responspercentage, de algemene overleving en de toxiciteit.
Verbeterde PFS
De patiënten waren relatief jong (mediane leeftijd 44 jaar) en voor ongeveer een derde van niet-blanke afkomst.2,3 HR-positieve en tripelnegatieve tumoren waren gelijk verdeeld. De meerderheid (71%) werd eerder voor hun metastasen behandeld met chemotherapie. Bijna een derde van de patiënten kreeg een platinumbevattende chemotherapie in de (neo)adjuvante of gemetastaseerde setting.
“De mediane PFS bepaald door een centrale beoordelingscommissie was significant verbeterd in de olaparib- vergeleken met de chemotherapiearm: 7,0 versus 4,2 maanden (HR 0,58; 95% BI 0,43-0,80; p=0,0009). Olaparib was dus geassocieerd met 42% verbetering in PFS”, aldus Robson.
Naast de aanzienlijke werkzaamheid werd olaparib volgens Robson over het algemeen goed verdragen. Robson: “Vergeleken met de chemotherapiearm werden er in de olaparibarm minder bijwerkingen van graad drie of hoger geconstateerd. Er was minder vaak sprake van neutropenie en de behandeling werd minder vaak onderbroken wegens toxiciteit. De meest voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid, anemie en vermoeidheid.”
“Dit is een grote stap voorwaarts in de behandeling van gemetastaseerde borstkanker en een mooi voorbeeld van succesvol translationeel onderzoek”, aldus ASCO-president prof. dr. Daniel Hayes.
Referenties
1. Tutt A, et al. Lancet 2010;376:235-44.
2. Robson ME, et al. J Clin Oncol 2017;35: abstr LBA4.
3. Robson M, et al. N Engl J Med 2017 Jun 4 [Epub ahead of print]
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam
In de OlympiAD-studie vergeleek men bij patiënten met een kiembaanmutatie in het BRCA1– of –2-gen en gemetastaseerde HER2-negatieve borstkanker de uitkomst van de PARP-remmer olaparib met capecitabine, eribuline of vinorelbine (keuze van de arts). De patiënten moesten antracyclines en taxanen hebben gehad en mochten met platinumbevattende chemotherapie voorbehandeld zijn.
Het mooie aan deze studie is dat nu in een gerandomiseerde fase 3-studie aangetoond is dat behandeling met monotherapie PARP-remmer, in dit geval olaparib, werkzaam is bij borstkankerpatiënten met een BRCA-mutatie en daarmee de eerdere fase 1- en 2-studies bevestigt. Vergeleken met chemotherapie bleek olaparib de progressievrije overleving (PFS), de primaire uitkomstmaat van de studie, met 2,8 maanden te verbeteren (4,2 naar 7,0 maanden) met een HR van 0,58 (95% BI 0,43-0,80). Het voordeel in PFS bij patiënten die voorbehandeld zijn met platinumderivaten en onder die therapie geen progressie vertoonden (dus nog ‘platinumgevoelig’) was vergelijkbaar met het voordeel in PFS bij patiënten die deze voorbehandeling niet hadden gekregen. Subgroepanalyses suggereerden tevens dat olaparib mogelijk beter werkzaam is bij patiënten met tripelnegatieve dan bij hormoonreceptorpositieve tumoren.
Hoewel de absolute winst in PFS beperkt was (2,8 maanden), bleek bij 59,5% van de patiënten in de olaparibarm sprake van een objectieve respons met een gemiddelde duur van respons van 6,4 maanden. Olaparibgebruik is niet zonder toxiciteit (37% graad ≥3-bijwerkingen en 60% graad 1- tot 2-bijwerkingen), maar vergeleken met de chemotherapiearm was de kwaliteit van leven (uitgedrukt in percentage patiënten met klinisch relevante daling in QLQ0C30-score van ≥10) duidelijk beter. Er werd geen verschil in algemene overleving gevonden. Dit wordt waarschijnlijk deels verklaard doordat patiënten in de chemotherapiearm na progressie vaker met platinumderivaten (13%) en andere PARP-remmers (8%) behandeld zijn dan patiënten in de olaparibarm. Al met al mooie resultaten die hopelijk aanleiding geven om te overwegen olaparib aan ons behandelingsarsenaal toe te voegen, in het bijzonder voor patiënten met tripelnegatieve BRCA-gemuteerde borstkanker, voor wie slechts beperkte behandelingsmogelijkheden beschikbaar zijn.
Er zijn echter nog vele vragen. Zo zou het interessant zijn om te onderzoeken of dit resultaat ook met andere PARP-remmers wordt gevonden, met name PARP-remmers met een sterker vermogen tot ‘PARP-trapping’. Dit vermogen lijkt een belangrijke maat voor de effectiviteit van de remmer. Daarnaast zou het goed zijn om in de toekomst te onderzoeken wat de optimale plaatsbepaling van PARP-remmers is. Het is goed mogelijk dat de uitkomst van behandeling met PARP-remmer beter is in eerste lijn dan in latere lijnen. Ook is verder onderzoek nodig naar de mogelijke interactie tussen PARP-remmers en hormoonreceptorstatus. Ten slotte is een belangrijke vraag of de populatie borstkankerpatiënten die baat heeft bij PARP-remming kan worden uitgebreid met tumoren met een andere vorm van homologe-recombinatiedeficiëntie. Hopelijk zullen lopende en toekomstige studies daar meer duidelijkheid in verschaffen.
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
