Al bijna tien jaar biedt PARP-remmer olaparib patiënten met uiteenlopende maligniteiten uitzicht op een effectieve en duurzame behandeling met een aanvaardbaar bijwerkingenprofiel. Dit artikel geeft een chronologisch overzicht van de hoogtepunten uit het klinisch onderzoek naar olaparib van het afgelopen decennium. Daarnaast delen internist-oncologen dr. Franchette van den Berkmortel (Zuyderland Medisch Centrum, Sittard-Geleen), dr. Martin Rijlaarsdam (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam), dr. Jan Drooger (Ikazia Ziekenhuis, Rotterdam) en dr. Thomas Kerkhofs (Maastricht UMC+) hun ervaring met olaparib in de dagelijkse praktijk.
Poly-(ADP-ribose)-polymerases (PARP’s) spelen een essentiële rol bij de reparatie van enkelstrengs DNA-breuken (ESB’s).1 Remming van deze PARP’s, bijvoorbeeld door olaparib, leidt tot de ophoping van ESB’s waardoor dubbelstrengs DNA-breuken (DSB’s) ontstaan in delende cellen. Als deze cellen bovendien een homologe-recombinatiedeficiëntie (HRD) hebben, zoals in kankercellen met BRCA1/2-mutaties, kunnen ook de DSB’s onvoldoende gerepareerd worden en zullen de cellen door genomische instabiliteit in apoptose gaan. Deze synthetic lethality staat aan de basis van de klinische successen met potente PARP-remmers, zoals olaparib.
Olaparib werd oorspronkelijk ontwikkeld door KuDOS Pharmaceuticals, een spin-offbedrijf van de Universiteit van Oxford, dat later door AstraZeneca werd overgenomen. Op basis van positieve resultaten van klinische studies werd olaparib in 2015 als eerste PARP-remmer door de EMA geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van patiënten met recidiverend, BRCA-gemuteerd, platinagevoelig ovariumcarcinoom.2 Sindsdien is er een breed scala aan indicaties bij gekomen en is olaparib momenteel geregistreerd voor maar liefst acht indicaties bij ovarium-, mamma-, pancreas- en prostaatcarcinoom. Hierbij was deze PARP-remmer steeds first-in-class in een nieuw therapeutisch gebied.
Eerste successen
In 2012 bleek uit de resultaten van de gerandomiseerde fase 2-Study19 dat onderhoudsbehandeling met olaparib in capsulevorm een verdraagbaar veiligheidsprofiel had en vergeleken met placebo geassocieerd was met een significant betere progressievrije overleving (PFS) bij patiënten met recidiverend, platinagevoelig ovariumcarcinoom die niet op hun BRCA-status geselecteerd werden.3 Vervolgens lieten de resultaten van een retrospectieve analyse zien dat vooral de patiënten met kiembaan- of somatische mutaties in BRCA voordeel hadden van olaparib en autoriseerde de EMA de onderhoudsbehandeling met olaparib voor deze populatie.4 Na een follow-up van meer dan vijf jaar bleek dat olaparib in de totale populatie een trend liet zien richting een betere algehele overleving (OS), zowel bij patiënten met als zonder BRCA-mutaties.5 In de jaren daarna bleek uit de resultaten van de fase 3-SOLO-2-studie dat ook onderhoudsbehandeling met olaparib in tabletvorm een gunstig veiligheidsprofiel had en vergeleken met placebo geassocieerd was met een significant betere PFS en klinisch relevante verbetering van de OS bij patiënten met recidiverend, platinagevoelig ovariumcarcinoom en kiembaan- of somatische mutaties in BRCA.6,7
Andere tumoren
Al snel bleek dat olaparib niet alleen bij ovariumcarcinoom werkzaam was, maar ook bij andere tumortypen. Zo lieten de resultaten van de gerandomiseerde fase 3-OlympiAD-studie in 2017 zien dat olaparib versus chemotherapie geassocieerd was met een significant betere PFS bij patiënten met eerder behandeld, gemetastaseerd, HER2-negatief mammacarcinoom en een kiembaanmutatie in BRCA1 of -2.8 Hoewel olaparib in de totale populatie niet geassocieerd was met een significant betere OS, lieten de resultaten van een post-hocanalyse met een verlengde follow-up een OS-voordeel zien bij patiënten die in een eerdere lijn niet behandeld waren met chemotherapie.9,10
In 2019 bleek uit de fase 3-POLO-studie dat onderhoudsbehandeling met olaparib versus placebo geassocieerd was met een significant betere PFS bij patiënten met een kiembaanmutatie in BRCA en gemetastaseerd pancreascarcinoom na minimaal zestien weken behandeling met platinabevattende chemotherapie.11 Daarnaast hadden patiënten die olaparib kregen een kwaliteit van leven die vergelijkbaar was met de patiënten die placebo kregen.
Ook bij patiënten met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) bleek olaparib van waarde. Zo lieten de resultaten van de fase 3-PROfound-studie zien dat olaparib versus enzalutamide of abirateron geassocieerd was met een significant betere PFS en OS bij patiënten met mCRPC en mutaties in BRCA1, BRCA2 of ATM die progressieve ziekte hadden na behandeling met een nieuw hormonaal middel (NHA).12,13 In Europa leidden deze resultaten tot de registratie van olaparib als monotherapie bij NHA-voorbehandelde patiënten met een kiembaan- of somatische mutatie in BRCA1 of BRCA2.2
Ervaringen uit de praktijk van Thomas Kerkhofs
“Bij patiënten met BRCA-gemuteerd mCRPC die eerder behandeld zijn met een NHA zie ik olaparib als een extra mogelijkheid om de ziekte langer onder controle te houden met behoud van kwaliteit van leven. Hierbij is het prettig dat olaparib weinig bijwerkingen heeft en gemakkelijk twee keer daags oraal ingenomen kan worden. De patiënten die geen BRCA-mutatie hebben, worden in deze fase van de ziekte in principe behandeld met chemotherapie.
Helaas is het percentage mCRPC-patiënten met deze mutatie maar ongeveer 10%, dus er moet relatief veel getest worden om deze patiënten op te sporen. Bij patiënten die mogelijk in aanmerking komen voor olaparib bespreek ik in eerste instantie de moleculaire test die gedaan moet worden om een BRCA-mutatie te detecteren. In de meeste gevallen kan dit op archiefmateriaal worden gedaan en is geen nieuw biopt nodig. Pas als deze mutatie gevonden is, bespreek ik de behandeling zelf. Testen op BRCA-mutaties is dus van groot belang bij deze patiëntenpopulatie. Gelukkig zijn er nu ontwikkelingen gaande die maken dat deze tests eerder en vaker kunnen worden ingezet. In onze regio OncoZON hebben we een moleculaire tumorboard die toegankelijk is voor alle centra en waar de uitkomsten van deze tests kunnen worden besproken.”
Onderhoudsbehandeling bij ovariumcarcinoom
Door de successen van olaparib bij eerder behandelde patiënten werd de waarde van deze PARP-remmer ook onderzocht in de primaire setting bij patiënten met gemetastaseerde ziekte en als adjuvante therapie. Zo werd in de fase 3-SOLO1-studie bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, BRCA-gemuteerd, gevorderd ovariumcarcinoom de uitkomst bepaald van onderhoudsbehandeling met olaparib versus placebo. Daaruit bleek dat olaparib geassocieerd was met een 70% lager risico op progressie of overlijden.14 Post-hocanalyses met een follow-up van vijf en zeven jaar lieten respectievelijk zien dat het PFS-voordeel van olaparib zeer duurzaam was en dat olaparib versus placebo geassocieerd was met een 45% lager risico op overlijden.15,16
Ervaringen uit de praktijk van Martin Rijlaarsdam
“Bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, BRCA-gemuteerd, gevorderd ovariumcarcinoom en een goede respons op platinabevattende chemotherapie ben ik het meest gemotiveerd om olaparib voor te schrijven, omdat daarmee bij deze patiënten de beste resultaten te verwachten zijn.14,15,16 De mate van respons op de chemotherapie is een belangrijke predictieve factor voor de uitkomst van olaparib en een onderwerp dat ik altijd meeneem in het multidisciplinair overleg en mijn gesprek met de patiënt. Olaparib is voor responsieve patiënten met een BRCA-mutatie vaak een zegen die een belangrijke bijdrage kan leveren aan een langer en beter leven. In deze frontlinesetting wil ik dan ook zeker wel een pleitbezorger zijn voor olaparib. Een belangrijke vraag is bij welke patiënten behandeling met deze PARP-remmer van waarde is en bij welke niet. We moeten ons realiseren dat de patiënten met BRCA-gemuteerde tumoren, die de meeste baat hebben bij olaparib, het topje van de ijsberg vormen. Patiënten met HRD-tumoren zonder BRCA-mutatie hebben namelijk ook een hoge kans om te reageren op PARP-remming. Het zeer recente advies van de NVMO-commissie BOM om frontline PARP-remming afhankelijk te maken van de aanwezigheid van BRCA-mutaties én de HRD-status sluit hierop aan.17 Er is daarmee een door alle betrokken partijen breed gedragen, sterke behoefte aan een diagnostische test om de HRD-status bij patiënten met een ovariumcarcinoom te kunnen bepalen en prospectief te gaan evalueren welke test het beste kan voorspellen welke patiënten baat hebben bij frontlinebehandeling met PARP-remmers na respons op chemotherapie.”
Toekomstperspectief
Uit de resultaten van de fase 3-OlympiA-studie bleek dat bij patiënten met kiembaanmutaties in BRCA en HER2-negatief, hoog-risico, vroeg-stadium mammacarcinoom adjuvante behandeling met olaparib vergeleken met placebo geassocieerd was met een significant langere OS en overleving zonder invasieve ziekte of ziekte op afstand.18,19
Bij patiënten met mCRPC onderzocht men in de fase 3-PROpel-studie de uitkomst van eerstelijnsbehandeling met olaparib plus abirateron versus placebo plus abirateron. De primaire resultaten laten zien dat olaparib plus abirateron geassocieerd was met een significant betere PFS en dat de bijwerkingen pasten bij die van de twee middelen.20 Daarnaast bleek recentelijk dat na een follow-up van ruim 36 maanden olaparib plus abirateron niet geassocieerd was met een significant betere OS in de niet-geselecteerde populatie.21 Wel was olaparib plus abirateron versus placebo plus abirateron in de vooraf gespecificeerde subgroep met mutaties in HRD-geassocieerde genen geassocieerd met een 34% lager risico op overlijden (HR 0,66).
Ten tijde van het schrijven van dit artikel was olaparib voor de OlympiA- en PROpel- indicaties in de sluis geplaatst. Ook is er geen aanspraak op vergoeding voor olaparib als onderhoudsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas en kiembaan-BRCA1/2-mutaties zonder progressieve ziekte na platinabevattende chemotherapie.
Ervaringen uit de praktijk van Jan Drooger
“Bij patiënten met HER2-negatief, hoog-risico, vroeg-stadium mammacarcinoom en een kiembaanmutatie in BRCA1 of BRCA2 biedt adjuvante behandeling met olaparib een extra kans op curatie.18,19 Binnen deze patiëntenpopulatie is dat vooral de moeite waard bij patiënten met triple-negatieve borstkanker, omdat er voor hen heel weinig behandelopties zijn. Nu geef je deze patiënten meestal een half jaar een adjuvante behandeling met capecitabine. Het alternatief zou dan een jaar olaparib zijn, dat een gunstig veiligheidsprofiel heeft.2 De meest voorkomende bijwerkingen die in de klinische studies naar voren komen zijn vermoeidheid, misselijkheid en hematologische toxiciteit. Mijn ervaring is dat de misselijkheid vaak van korte duur is en de hematologische toxiciteit beperkt. Ik heb bijvoorbeeld nog nooit een patiënt een transfusie hoeven geven. Hierbij moet ik wel zeggen dat ik tot nu toe een beperkt aantal patiënten met olaparib behandeld heb, mede doordat deze PARP-remmer momenteel niet wordt vergoed bij patiënten met HER2-negatief, hoog-risico, vroeg-stadium mammacarcinoom en kiembaanmutaties in BRCA1/2. Als ik kijk naar de resultaten van de OlympiA-studie en het positieve advies van de NVMO-commissie BOM verwacht ik wel dat die vergoeding er zal komen.18,19,22 Als dat het geval is, zal het ook gevolgen hebben voor de analyse van BRCA-mutaties in de kiembaan. Daarbij kun je je afvragen of het niet verstandig zou zijn om alle patiënten met borstkanker te testen op BRCA-mutaties, zoals we dat nu al doen bij patiënten met triple-negatieve borstkanker die een positieve familieanamnese hebben of jonger zijn dan 60 jaar.”
Veiligheidsprofiel van olaparib
In klinische studies bleek olaparib een consistent veiligheidsprofiel te hebben dat grotendeels wordt gekenmerkt door lichte of matig ernstige bijwerkingen (CTCAE-graad 1 of 2).2 Hierdoor is het meestal niet nodig om de behandeling wegens bijwerkingen stop te zetten. In klinisch onderzoek waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥10%) van olaparibmonotherapie: misselijkheid, vermoeidheid/asthenie, anemie, braken, diarree, verminderde eetlust, hoofdpijn, neutropenie, dysgeusie, hoesten, leukopenie, duizeligheid, dyspneu en dyspepsie. Bijwerkingen van graad 3 of hoger die voorkwamen bij meer dan 2% van de patiënten waren anemie (14%), neutropenie (5%), vermoeidheid/asthenie (4%), leukopenie (2%) en trombocytopenie (2%). Bijwerkingen die bij olaparibmonotherapie het vaakst tot dosisonderbrekingen en/of dosisverlagingen leidden waren anemie (16%), misselijkheid (7%), vermoeidheid/asthenie (6%), neutropenie (6%) en braken (6%). Bijwerkingen die het vaakst tot permanente stopzetting leidden waren anemie (1,7%), misselijkheid (0,9%), vermoeidheid/asthenie (0,8%), trombocytopenie (0,7%), neutropenie (0,6%) en braken (0,5%). Als olaparib wordt gebruikt in combinatie met bevacizumab voor ovariumcarcinoom of in combinatie met abirateron en prednison of prednisolon voor prostaatkanker komt het veiligheidsprofiel over het algemeen overeen met dat van olaparibmonotherapie.
Samengevat, olaparib heeft de afgelopen tien jaar bij meerdere tumortypen de behandelopties verrijkt en de overleving en kwaliteit van leven verbeterd bij patiënten met deze tumoren.
Referenties
1. Rose M, et al. Front Cell Dev Biol 2020;8:564601.
2. Samenvatting van de productkenmerken van Lynparza® (olaparib). Te raadplegen via https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lynparza-epar-product-information_en.pdf
3. Ledermann J, et al. N Engl J Med 2012;366:1382-92.
4. Ledermann J, et al. Lancet Oncol 2014;15:852-61.
5. Ledermann JA, et al. Lancet Oncol 2016;17:1579-89.
6. Pujade-Lauraine E, et al. Lancet Oncol 2017;18:1274-84.
7. Poveda A, et al. Lancet Oncol 2021;22:620-31.
8. Robson M, et al. N Engl J Med 2017;377:523-33.
9. Robson ME, et al. Ann Oncol 2019;30:558-66.
10. Robson ME, et al. Eur J Cancer 2023;184:39-47.
11. Golan T, et al. N Engl J Med 2019;381:317-27.
12. De Bono J, et al. N Engl J Med 2020;382:2091-102.
13. Hussain M, et al. N Engl J Med 2020;383:2345-57.
14. Moore K, et al. N Engl J Med 2018;379:2495-505.
15. Banerjee S, et al. Lancet Oncol 2021;22:1721-31.
16. DiSilvestro P, et al. J Clin Oncol 2023;41:609-17.
17. Advies Commissie BOM ‘Niraparib als onderhoudsbehandeling na primaire behandeling van het gevorderd epitheliaal ovariumcarcinoom’ (2023). Te raadplegen via https://www.nvmo.org/bom/niraparib-als-onderhouds-behandeling-na-primaire-behandeling-van-het-gevorderd-epitheliaal-ovariumcarcinoom/
18. Tutt ANJ, et al. N Engl J Med 2021;384:2394-405.
19. Geyer CE Jr, et al. Ann Oncol 2022;33:1250-68.
20. Clarke NW, et al. NEJM Evid 2022;1:1-16.
21. Saad F, et al. Lancet Oncol 2023;24:1094-108.
22. Advies Commissie BOM ‘Olaparib als adjuvante behandeling bij het HER2-negatief mammacarcinoom met een BRCA-kiembaanmutatie’ (2023). Te raadplegen via https://www.nvmo.org/bom/olaparib-als-adjuvante-behandeling-bij-het-her2-negatief-mammacarcinoom-met-een-brca-kiembaanmutatie/
Klik hier voor de meest voorkomende bijwerkingen van Lynparza.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer. Deze tekst werd mogelijk gemaakt door een financiële bijdrage van de alliantie AstraZeneca/MSD.
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 6
NL-12942 en prod. 11.2023
DEEL DIT ARTIKEL:
Ervaringen uit de praktijk van Franchette van den Berkmortel
“Ondertussen schrijf ik al jarenlang olaparib voor, zowel in de context van klinisch onderzoek als in de dagelijkse praktijk. Daarbij vind ik het altijd belangrijk om de patiënten goed te informeren en – veelal aan de hand van de studieresultaten – duidelijk de voor- en nadelen van olaparib uit te leggen. Zo is olaparib bij patiënten met recidiverend, platinagevoelig ovariumcarcinoom geassocieerd met een significant betere PFS, maar is de OS-winst beperkt.3,4,5,6,7 Bij deze patiënten zit de meerwaarde van olaparib er dan ook vooral in dat de patiënten met deze PARP-remmer langer met een vrij goede kwaliteit van leven zonder progressie blijven. Bij sommige patiënten kan de PFS overigens indrukwekkend lang zijn. Hierbij helpt het als de patiënten niet te veel bijwerkingen hebben en gemotiveerd zijn om de behandeling zo lang mogelijk vol te houden.
Olaparib heeft al een lange carrière en is nog steeds een mooi middel. Bij een aantal indicaties heeft het beperkingen ten aanzien van de winst in OS, maar de patiënten voor wie ik deze behandeling selecteer, hebben er over het algemeen zeker baat bij en zijn ook dankbaar dat het middel voor hen een optie is. Daarnaast heeft het onderzoek naar olaparib veel nieuwe en belangrijke inzichten opgeleverd over de biologische mechanismen die een rol spelen in het herstellen van DNA-schade bij verschillende tumortypen.”