In aanvulling op eerdere gerandomiseerde studies laat een observationele studie een overlevingsvoordeel zien van toevoeging van bevacizumab aan paclitaxel bij HER2-negatieve, gemetastaseerde borstkanker. In hoeverre is dit waardevol voor de klinische praktijk, en is bias uit te sluiten met correctie? Statisticus prof. dr. Ewout Steyerberg (Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden), epidemioloog prof. dr. Valery Lemmens (Integraal Kankercentrum Nederland) en internist-oncoloog dr. Agnes Jager (Erasmus MC, Rotterdam) geven hun commentaar.
Groot opgezette registraties waarbij men gegevens verzamelt van patiënten zowel tijdens als na hun behandeling maken het mogelijk om het effect van een nieuwe behandeling te bepalen in de dagelijkse praktijk, buiten klinische studies om met hun vaak strenge inclusiecriteria. Dit soort initiatieven verschijnt steeds vaker. In een grote observationele studie bij borstkanker verzamelde Unicancer prospectief de gegevens van 14.014 patiënten met gemetastaseerde borstkanker, van wie er 10.605 HER2-negatief waren. Unicancer is een Frans netwerk van achttien gespecialiseerde kankercentra die een derde van alle Franse borstkankerpatiënten zien.
Patiënten met HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker overleven gemiddeld twee tot drie jaar. Behandeling met een combinatie van de angiogeneseremmer bevacizumab met paclitaxel resulteerde in een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) in een zes maanden langere progressievrije overleving (PFS), maar er was geen statistisch significant effect op de algehele overleving (OS).1 Twee andere studies, waarin bevacizumab werd gecombineerd met taxanen en ook andere chemotherapeutica, toonden slechts een klein, niet significant verschil in PFS (1,2-2,1 maanden) en evenmin een overlevingsvoordeel.2,3
Daarom bekeken de Unicancer-onderzoekers in een eerste analyse de overleving van patiënten die in de eerste lijn paclitaxel plus bevacizumab ontvingen (n=2.127) of alleen paclitaxel (n=1.299).4 Deze observationele studie liet wel een significant langere overleving zien met de combinatie paclitaxel en bevacizumab (mediane OS 27,7 maanden versus 19,8 maanden met alleen paclitaxel; HR 0,672; 95% BI 0,601-0,752), ook na correctie voor mogelijke bias.
Aanvullend
“Deze studie bevestigt de surrogaatuitkomstmaat, PFS, van eerdere studies, maar heeft nu ook de power waardoor je een overlevingsvoordeel ziet”, aldus Ewout Steyerberg, statisticus en hoogleraar Klinische Biostatistiek en Medische Besliskunde. De resultaten ondersteunen eerdere studies met de combinatie paclitaxel en bevacizumab, vindt ook epidemioloog Valery Lemmens, hoofd afdeling Onderzoek van het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). Beiden vinden de Franse auteurs opvallend voorzichtig in hun conclusie dat deze gegevens de uitbreiding van het klinische gebruik van bevacizumab bij gemetastaseerde borstkanker niet kunnen ondersteunen.
In een gerandomiseerde studie is het vaak lastig om een effect van een nieuw middel in de eerste lijn aan te tonen door verschillende vervolgbehandelingen, legt Lemmens uit. “Vaak ontbreekt de informatie of er überhaupt iets gegeven is in de tweede en derde lijn, en welke middelen dat zijn geweest. Die middelen hebben ook een effect op de algehele overleving. Het is dus deels power, deels vervolgbehandelingen, en misschien speelt er ook nog iets biologisch mee, maar dat is lastig te kwantificeren.”
Lemmens wijst erop dat de mediane overleving met paclitaxel plus bevacizumab in de observationele studie vrijwel gelijk is aan die van de behandelingsarm in de RCT van Miller en collega’s (respectievelijk 27,7 en 26,7 maanden). “Dat is ook waardevolle informatie, dat je in een populatie met over het algemeen wat minder fitte en waarschijnlijk oudere patiënten tot eenzelfde behandelingsresultaat kunt komen. Het is natuurlijk geen directe vergelijking, dus je moet er voorzichtig mee zijn, maar het is wel een indicatie. Dat is de manier waarop gekeken moet worden naar RCT’s versus observationele studies: ze vullen elkaar aan”, meent Lemmens.
Corrigeren voor selectie
De mediane overleving van de groep die alleen paclitaxel ontving, was in de observationele studie wel beduidend minder dan in de eerdere RCT (respectievelijk 19,8 en 25,2 maanden). Dat is te verwachten, aldus Lemmens, omdat in een populatie de minder agressief behandelde groep altijd de ziekere en zwakkere patiënten bevat.
Een belangrijk verschil met gerandomiseerde studies is dat in observationele studies selectie voor toewijzing van een behandeling plaatsvindt. “Je kunt proberen om voor die selectie te corrigeren, maar er zullen altijd inherente beperkingen zijn in de processen die hebben gespeeld bij de toewijzing van de behandeling”, zegt Steyerberg. In de Franse studie is weliswaar gecorrigeerd voor de belangrijkste prognostische factoren die geregistreerd werden, zoals leeftijd. Maar het is vrijwel onmogelijk om alle factoren te ondervangen die een rol hebben gespeeld bij de selectie, zoals met name comorbiditeit. “Dat is de beperking in de vergelijking. Daardoor krijg je vermoedelijk een iets groter effect dan je in een trial zou mogen verwachten”, aldus Steyerberg. “Gecombineerd met de grotere aantallen kom je dan tot statistische significantie.”
Om voor die selectie te corrigeren is in de Franse studie naast de klassieke regressiemethode, waarbij wordt gecorrigeerd voor confounding, ook gebruikgemaakt van de propensityscore. In een eerste stap modelleert men met die methode de kans om de behandeling te krijgen, en vervolgens wordt voor die kans gecorrigeerd, in dit geval door patiënten met dezelfde kans op de behandeling met elkaar te vergelijken. Over de toegevoegde waarde van de propensityscore bestaat echter discussie in de literatuur. “Als je compleet zou zijn in de kenmerken die een rol spelen bij selectie, dan werken beide methoden even goed”, stelt Steyerberg. “De compleetheid van de variabelen is veel belangrijker dan welke techniek je precies gebruikt.”
Vertaalslag nodig
Bij studies met big data wordt de term real world evidence te snel gebezigd, vindt zowel Steyerberg als Lemmens. “Zorgvuldiger is om te praten over real world data. Voordat je van data naar evidence komt, moet je heel goed nadenken over de bias die daartussen zit”, zegt Steyerberg. “Je hebt altijd een vertaalslag nodig”, vult Lemmens aan. “Als je het klakkeloos uitdraait, zal iedere agressieve behandeling een betere overleving geven dan een minder agressieve behandeling, en dat wordt puur en alleen veroorzaakt doordat fittere patiënten agressiever worden behandeld.”
In de laatste decennia zijn de mogelijkheden om grote hoeveelheden gegevens te verzamelen sterk toegenomen. Vergelijkingen tussen observationele studies en meta-analyses van RCT’s laten weinig verschil zien, en wijzen erop dat observationele studies van toegevoegde waarde kunnen zijn, vertelt Lemmens. “Daar komt bij dat je met observationele studies andere vragen kunt beantwoorden, bijvoorbeeld over langetermijnuitkomsten of onverwachte neveneffecten. En belangrijk is ook dat je kunt kijken of de inzet van een nieuwe behandeling in een populatie heeft geleid tot een betere algehele overleving.” De behaalde overlevingsduur van de behandelingsgroep in een observationele studie moet daarbij niet vergeleken worden met die van de onbehandelde groep, maar met die van de behandelingsgroep in een RCT. De Franse studie beschouwt hij als een aanvullende, maar zeer waardevolle bron van informatie als het gaat om de behandeling van borstkanker.
Ook Steyerberg onderschrijft de mogelijke aanwezigheid van bias, en zou de studie niet helemaal afschrijven. “Correctie voor potentiële bias is belangrijk, al kun je dat bij een observationele dataset nooit helemaal zeker weten. Maar positief bij een observationele studie zijn de grotere aantallen en daardoor ook de relevante klinische uitkomstmaten in een real-worldsetting.”
De resultaten van observationele studies en RCT’s mogen niet zomaar naast elkaar worden gezet. “De designs vullen elkaar aan”, legt Lemmens uit. “Observationele studies hebben een grotere externe validiteit, omdat ze gebruikmaken van wat er in de dagelijkse praktijk gebeurt. Een trial heeft een grotere interne validiteit vanwege het randomisatieproces.”
RCT’s leidend
Internist-oncoloog en borstkankerspecialist Agnes Jager heeft wel kritiek op de Franse studie. “Voor de start van ieder onderzoek moet helder zijn welke hypothese getoetst gaat worden en met welk type onderzoek deze hypothese het beste kan worden beantwoord. Voor het vergelijken van twee behandelingsopties gaat de voorkeur uit naar een gerandomiseerde klinische studie. Dat is voor de waarde van bevacizumab toegevoegd aan een taxaan in vier gerandomiseerde studies onderzocht en de conclusie is eensluidend: een beperkte verbetering van de PFS (1-2 maanden2,3,6, met uitzondering van een E2100-studie, waarbij dit 5,9 maanden was1) zonder verbetering van de OS. Hierbij lijken er geen subgroepen te selecteren die mogelijk meer baat hebben bij de combinatiebehandeling. Dit is mogelijk de reden dat de combinatie bevacizumab met paclitaxel in Nederland slechts beperkt wordt ingezet.”
Is er dan nog plaats voor observationeel onderzoek na het verrichten van RCT’s? Jager: “Mijns inziens alleen in sommige gevallen. Bijvoorbeeld als er een duidelijk effect is aangetoond in RCT’s, dan kan observationeel onderzoek bijdragen om te onderzoeken of deze resultaten ook gevonden kunnen worden in een bredere populatie dan zoals in de RCT’s gedefinieerd. Of om te onderzoeken of de resultaten die in een heel fitte populatie binnen een RCT zijn gevonden wel even gunstig blijven als de onderzochte behandeling toegepast wordt in de algemene populatie. Om een minder robuuste onderzoekstechniek – observationeel onderzoek – in te zetten om een niet gevonden resultaat binnen RCT’s aan te tonen lijkt me niet de juiste weg.”
Selectiebias
Toch beogen de Unicancer-onderzoekers dit wel, aldus Jager. Ze merkt op dat het verschil in PFS conform de RCT’s klein is: 8,1 maanden met de combinatie versus 6,4 maanden met alleen paclitaxel. “Het grote verschil in OS geeft dan wel te denken. Dat is zo afwijkend van de RCT’s dat ik denk dat hier vooral sprake is van selectiebias. Want wat is de betekenis van deze bevinding als de redenen waarom artsen hebben afgezien van bevacizumabbehandeling niet bekend zijn en daardoor voor deze potentieel belangrijke confounder niet gecorrigeerd is?”
Een aanwijzing daarvoor ziet ze ook in de lage mediane overleving van patiënten die alleen paclitaxel ontvingen (19,8 maanden); in de RCT’s was de mediane overleving van de controlegroep ongeveer 25 maanden. “Waarschijnlijk ging het in de observationele studie in het begin al om patiënten in slechtere conditie. Een van de selectiecriteria bij de RCT’s was afwezigheid van hart- en vaatziekten. Je kunt je voorstellen dat een arts er dan voor kiest om juist bij die mensen geen bevacizumab te geven. Daar is in de Franse studie helaas niet voor gecorrigeerd.”
Jager denkt niet dat een grotere power van deze observationele studie (n=3.426) kan verklaren waarom nu wel een significant verschil in overleving werd gevonden. In een meta-analyse van de drie eerdere RCT’s met bevacizumab en chemotherapie evalueerde men dit al bij totaal 2.695 patiënten, en vond men geen klinisch relevant en geen statistisch significant verschil in OS.5 Jager is het dus wel eens met de Franse auteurs dat deze gegevens de uitbreiding van het klinische gebruik van bevacizumab bij gemetastaseerde borstkanker niet kunnen ondersteunen.
RCT’s blijven voor haar leidend voor het wel of niet toepassen van nieuwe medicatie. Doelmatigheidsonderzoek moet daarbij niet meer dan aanvullend zijn. Een nadeel van RCT’s is dat er sprake is van selectie van over het algemeen wat fittere patiënten door strikte in- en exclusiecriteria. “In de klinische praktijk ga je die criteria vaak toch een beetje oprekken.” Doelmatigheidsonderzoek kan dan belangrijk zijn om studieresultaten te kunnen bevestigen als er ruimere criteria worden gehanteerd.
Referenties
1. Miller K, et al. N Engl J Med 2007;357:2666-76.
2. Miles DW, et al. J Clin Oncol 2010;28:3239-47.
3. Robert NJ, et al. J Clin Oncol 2011;29:1252-60.
4. Delaloge S, et al. Ann Oncol 2016;27:1725-32.
5. Rossari JR, et al. J Oncol 2012;2012:417673.
6. Miles D, et al. Eur J Cancer 2017;70:146-55.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist.
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
