De algemene overleving van patiënten met indolent non-hodgkinlymfoom die refractair zijn voor rituximab verbeterde door toevoeging van het nieuwe anti-CD20-antilichaam obinutuzumab aan chemotherapie. In de eerste lijn resulteerde behandeling met obinutuzumab in een significant verbeterde progressievrije overleving ten opzichte van rituximab. Dat blijkt uit de resultaten van de GADOLIN- en GALLIUM-studies, die gepresenteerd werden tijdens het ASH-jaarcongres in San Diego, Verenigde Staten.
De introductie van rituximab, een monoklonaal antilichaam gericht tegen CD20, heeft de uitkomsten van patiënten met indolent non-hodgkinlymfoom (iNHL) sterk verbeterd. Voor patiënten die progressie vertonen na een eerstelijnsbehandeling met rituximab zijn de opties echter beperkt. Obinutuzumab (GA101) is een nieuw type II-anti-CD20-antilichaam, dat ontworpen is om beter aan immuuneffectorcellen te binden.
GADOLIN
In de gerandomiseerde fase 3-studie GADOLIN evalueerde men de effectiviteit en veiligheid van obinutuzumab bij iNHL-patiënten die refractair waren voor rituximab. De helft van de patiënten ontving inductietherapie met een combinatie van obinutuzumab en bendamustine, gevolgd door twee jaar onderhoudstherapie met obinutuzumab. Patiënten in de controlegroep ontvingen alleen inductie met bendamustine, de standaardbehandeling.
Een eerste analyse liet recent zien dat de combinatiebehandeling het risico op progressie of overlijden tijdens de follow-upperiode significant verminderde.1 In San Diego presenteerde dr. Bruce Cheson (Washington, Verenigde Staten) een update van de studie met gegevens over de algemene overleving.2
Deze analyse betrof 204 patiënten in de combinatiearm en 209 patiënten in de controlearm. De mediane leeftijd was 62 jaar. De patiënten ontvingen gemiddeld twee eerdere behandelingen en 92% was refractair voor de laatste behandeling.
Na een mediane follow-up van 31,8 maanden hadden patiënten in de combinatiearm een significant langere mediane progressievrije overleving (PFS) zoals bepaald door de onderzoeker (25,8 maanden versus 14,1 maanden in de controlearm). “Dit effect was zichtbaar in alle vooraf gedefinieerde subgroepen”, aldus Cheson, “inclusief die gebaseerd op geslacht, hoge tumorlast en voorafgaande behandeling.” In de populatie met folliculair lymfoom (FL), 81% van alle iNHL-patiënten, zagen de onderzoekers vergelijkbare resultaten. De mediane tijd tot de volgende behandeling was 40,8 maanden in de combinatiearm versus 19,4 maanden in de controlearm.
“Ten slotte was de algemene overleving van patiënten die de combinatiebehandeling ontvingen significant verbeterd in vergelijking met de behandeling met alleen bendamustine”, vertelde Cheson. De mediaan werd in beide armen niet bereikt; de HR was 0,67 (p=0,027).
De onderzoekers observeerden geen nieuwe bijwerkingen ten opzichte van de eerste analyse. Bijwerkingen van graad 3-5 kwamen vaker voor bij patiënten die de combinatie ontvingen (72,5% versus 65,5% met bendamustine alleen). Neutropenie, infecties en trombocytopenie kwamen het vaakst voor. Het aantal sterfgevallen door bijwerkingen was in beide armen vergelijkbaar (7,8% met de combinatie versus 6,4% in de controlearm).
Op basis van deze resultaten concludeerde Cheson dat inductietherapie met de combinatie obinutuzumab en bendamustine, gevolgd door onderhoud met obinutuzumab, de standaardbehandeling zou moeten worden voor FL-patiënten die refractair zijn voor rituximab.
GALLIUM
Om te bepalen of obinutuzumab ook een plek verdient in de eerste lijn vergeleek men in de gerandomiseerde fase 3-studie GALLIUM therapie gebaseerd op obinutuzumab met de standaardbehandeling met rituximab bij onbehandelde, CD20-positieve iNHL-patiënten. Momenteel ontvangen patiënten met gevorderd laaggradig FL in de eerste lijn inductietherapie bestaande uit een combinatie van rituximab en chemotherapie, gevolgd door onderhoudstherapie met rituximab. De resultaten van de GALLIUM-studie die dr. Robert Marcus (Londen, Verenigd Koninkrijk) presenteerde tijdens het ASH-congres betroffen alleen FL-patiënten (n=1.202).3
Na 1:1-randomisatie ontvingen de patiënten obinutuzumab + chemotherapie (bendamustine, CHOP of CVP) gevolgd door onderhoudstherapie met obinutuzumab, of rituximab + chemotherapie gevolgd door een onderhoudsbehandeling met rituximab. De patiënten waren gemiddeld 59 jaar oud. In beide armen hoorde ongeveer 40% van de patiënten tot de hoogrisicogroep op basis van FLIPI, of had een hoge tumorlast. Ruim de helft van de patiënten ontving bendamustine als chemotherapie.
De primaire uitkomstmaat, PFS naar het oordeel van de onderzoeker, werd bij de vooraf geplande interimanalyse gehaald, waarna de blindering van de studie werd opgeheven.
“De door de onderzoeker bepaalde PFS van de obinutuzumabbehandeling was duidelijk superieur vergeleken met die van patiënten die rituximab ontvingen”, stelde Marcus. Bij een mediane follow-up van 34,5 maanden was de HR 0,66 (p=0,0012). Na drie jaar was 80,0% van de met obinutuzumab behandelde patiënten vrij van progressie, versus 73,3% van de patiënten in de rituximabarm. De door een onafhankelijke commissie beoordeelde PFS liet een vergelijkbare verbetering zien. Bij patiënten die obinutuzumab ontvingen, duurde het langer voordat ze op een volgende therapie overgingen; volgens Marcus is dat een goede maat voor het succes van een behandeling. Bij de huidige follow-up was er geen significant verschil in de algemene overleving. Na drie jaar was 94,0% van de patiënten in de obinutuzumabarm nog in leven, versus 92,1% in de rituximabarm.
Patiënten die behandeld werden met de obinutuzumabcombinatie hadden wat vaker bijwerkingen van graad 3-5 (74,6% versus 67,8% met rituximab), waaronder febriele neutropenie, infecties en infusiegerelateerde reacties. Bijwerkingen met een fatale afloop kwamen in beide armen ongeveer even vaak voor en leken vooral te maken te hebben met bendamustine, aldus Marcus. Hoewel de studie niet voldoende power had om verschillen binnen de chemotherapiesubgroepen te detecteren, leidde combinatie met obinutuzumab in elke subgroep tot verbetering van de PFS ten opzichte van rituximab.
Volgens Marcus zijn deze resultaten potentieel practice changing. “Therapie gebaseerd op obinutuzumab zorgde voor een significante verbetering van de uitkomst in vergelijking met therapie gebaseerd op rituximab, en zou nu beschouwd moeten worden als een van de opties voor de eerstelijnsbehandeling van FL.”
Referenties
1. Sehn LH, et al. Lancet Oncol 2016;17:1081-93.
2. Cheson B, et al. ASH 2016; abstr 615.
3. Marcus R, et al. ASH 2016; abstr 6.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
