Wanneer patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom en een activerende EGFR-mutatie na een eerstelijnsbehandeling met een TKI progressie vertonen, heeft het geen zin om de behandeling hiermee te continueren. Mogelijk gaat het doorbehandelen met een TKI zelfs gepaard met nadelen voor de patiënt, suggereren de eerste resultaten van de IMPRESS-studie.
Patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) én EGFR-mutaties krijgen momenteel als eerstelijnsbehandeling een TKI. Uiteindelijk ontwikkelen zij echter bijna allemaal resistentie hiertegen, waarna zij opnieuw progressie vertonen. In dat geval zijn er verschillende opties, vertelde studiecoördinator van de IMPRESS-studie dr. Tony Mok (Chinese University, Hong Kong, China) tijdens het ESMO-congres in Madrid.1 Een van de opties, aldus Mok, is het doorzetten van de behandeling met de TKI en het daarnaast starten met (doublet) chemotherapie. Een andere mogelijkheid is om te stoppen met targeted therapie en alleen te behandelen met doublet chemotherapie. Wat de beste strategie is, was echter nog onbekend. De IMPRESS-studie was bedoeld om hierover meer duidelijk te krijgen.
“Hoewel dit geen standaardbehandeling was, werd wel gedacht dat het continueren van een TKI mogelijk voordeel zou opleveren”, vertelde Mok. Onder meer door het voorkomen van tumorheterogeniteit, waardoor er mogelijk naast de resistente cellen ook nog voor TKI’s gevoelige tumorcellen aanwezig zijn. Daarnaast werd gedacht dat stoppen met TKI’s gepaard gaat met een nadelige flare-up van het ziekteproces.
Slechtere overleving
Uit de eerste resultaten van de IMPRESS-studie bleek echter dat het doorgaan met TKI’s geen voordeel oplevert. “Bovendien”, vertelde Mok, “suggereren de voorlopige resultaten dat continueren gepaard gaat met een slechtere overleving.”
Aan de IMPRESS-studie namen 265 EGFR-positieve NSCLC-patiënten uit Europa en Azië deel, die na een eerstelijnsbehandeling met gefitinib progressie vertoonden. Zij werden verdeeld in twee groepen. Eén groep werd behandeld met cisplatine en pemetrexed gecombineerd met gefitinib, de andere groep met cisplatine en pemetrexed gecombineerd met placebo. Zij werden doorbehandeld tot het moment van progressie (volgens RECIST).
Mok vertelde dat het primaire eindpunt van de studie – de progressievrije overleving (PFS) – niet verschilde met 5,4 maanden in beide groepen. Een eerste analyse van de totale overleving liet echter wel een significant verschil zien, van 14,8 maanden in de gefitinibgroep en 17,2 maanden in de placebogroep. Hoewel deze cijfers nog zullen veranderen, omdat de gegevens nog niet compleet zijn (bij analyse 33% sterfte), vonden Mok en collega’s het vanwege het mogelijke nadeel van het doorzetten van TKI’s toch belangrijk om deze bevindingen te delen.
“Deze studie was specifiek opgezet om de vraag te beantwoorden of behandeling met TKI’s moet worden doorgezet na progressie”, stelde Mok. “Omdat de resultaten geen verschil in PFS laten zien, zou de standaardbehandeling in deze situatie alleen uit chemotherapie moeten bestaan.” Mok meldde dat dit naar zijn inschatting zowel geldt voor behandeling met gefitinib als met erlotinib.
RECIST minder geschikt
De uitkomsten van de IMPRESS-studie zijn hiermee tegenovergesteld aan de bevindingen uit de kleinere ASPIRATION-studie, waarvan de resultaten ook in Madrid werden gepresenteerd.2 In deze niet-gerandomiseerde fase 2-studie werden patiënten gevolgd die als eerstelijnsbehandeling erlotinib kregen. Patiënten waarbij deze behandeling werd gecontinueerd na progressie op RECIST hadden een 3,7 maanden langere PFS vergeleken met patiënten waarbij dit niet gebeurde.
Als verklaring voor de schijnbaar tegenstrijdige bevindingen meldde Mok dat het lastig is om te bepalen wanneer bij progressie daadwerkelijk volledige resistentie is ontstaan tegen behandeling met TKI’s. De RECIST zijn hiervoor mogelijk niet geschikt, waardoor het mogelijk wel zinnig kan zijn om bij progressie volgens deze criteria nog een tijdje een TKI te continueren. “De RECIST zijn mogelijk minder geschikt om de respons op doelgerichte behandelingen te meten”, aldus Mok.
In een commentaar op de studie, stelde dr. Marina Garassino (Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, Italië) dat de resultaten van de IMPRESS-studie degelijk zijn en invloed zullen hebben op de dagelijkse praktijk. Zij benadrukte daarbij dat het belangrijk is om bij progressie van patiënten met activerende EGFR-mutaties opnieuw een biopt te nemen om na te gaan of sprake is van specifieke resistentiemutaties, aangezien hiervoor nieuwe generaties TKI’s beschikbaar zijn.
Referenties
1. Mok T, et al. ESMO 2014; abstr LBA2_PR.
2. Park K, et al. ESMO 2014; abstr 1223O.
Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. E.F. Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Patiënten met een gemetastaseerd adenocarcinoom van de long gekenmerkt door een activerende EGFR-mutatie worden in de eerste lijn bij voorkeur behandeld met een tyrosinekinaseremmer van EGFR. De meerderheid van de patiënten vertoont na een initiële remissie op de behandeling, na ongeveer één jaar progressie.
Tot voor kort was er een Trans Atlantisch verschil in de aanpak van de tweedelijnsbehandeling. Waar in de Verenigde Staten een platinabevattend doublet werd toegevoegd aan de EGFR-TKI, was de meer behoudende Europese lijn stoppen van de -immers niet werkzame- EGFR-TKI en beginnen met cytotoxische chemotherapie. In de IMPRESS-studie werden deze twee strategieën met elkaar vergeleken.
Het primaire eindpunt van de studie (PFS) werd niet gehaald en er was een zwakke aanwijzing (interimanalyse op 33% (sic!) van het aantal benodigde events) dat de OS nadelig beïnvloed zou kunnen worden door het continueren van EGFR-TKI. Het is mijns inziens te kort door de bocht om nu te concluderen dat toevoegen van chemotherapie aan een EGFR-TKI bij progressie niet zinvol is.
Klinisch wordt een aantal situaties onderscheiden bij progressie, reden waarom ook hier RECIST als selectiecriterium voor tweedelijnsstudies ter discussie staan. Ten eerste zijn er de patiënten met oligometastatische progressie of zeer langzame progressie van een groot aantal metastasen. In het algemeen is er dan nog sprake van een lagere tumorload dan bij diagnose. Stoppen van een EGFR-TKI lijkt op theoretische gronden dan minder logisch. Daarnaast zijn er patiënten waarbij er sprake is van snelle progressie op bijna alle gekende letsels en is het continueren van een EGFR-TKI niet logisch. Het komt mij voor dat het van belang is welke en hoeveel van dergelijke patiënten geïncludeerd zijn in dit onderzoek, maar dat werd niet gerapporteerd.
Daarnaast is de moleculaire achtergrond van progressie van belang en helaas niet gerapporteerd. In het geval er een disbalans was in de meest voorkomende resistentiemechanismen, zoals de T790M EGFR-mutatie die ongevoelig is voor de eerste generatie EGFR-TKI’s, zou dat ook een verklaring kunnen zijn voor de gevonden resultaten.
Als laatste zou de ESMO moeten verbieden OS-resultaten te presenteren wanneer enkel 33% van de events in de ITT-populatie is opgetreden. Ten onrechte kan nu de gedachte post gaan vatten dat continueren van EGFR-TKI’s bij progressie in combinatie met platinabevattende chemotherapie schadelijk zou zijn voor patiënten.
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
