Acute myeloïde leukemie (AML) is een zeer heterogene ziekte. De toegenomen kennis over deze heterogeniteit maakt het mogelijk de behandeling van AML meer te personaliseren dan nu al het geval is, legt prof. dr. Jan Jacob Schuringa, hoogleraar Experimentele hematologie in het UMC Groningen, uit.
Jan Jacob Schuringa is optimistisch gestemd. “We zitten inmiddels in de oogsttijd. De afgelopen decennia is onze kennis over het proces van de leukemische transformatie bij AML enorm toegenomen. We snappen nu hoe het werkt en kennen heel veel spelers. Dat heeft ertoe geleid dat er nu in rap tempo nieuwe medicijnen beschikbaar komen voor de behandeling van AML. Medicijnen die, anders dan de klassieke chemotherapie die meer dan een halve eeuw de basis vormde van de behandeling van AML, alleen de tumorcellen doden of een specifieke, afwijkende metabole route normaliseren.”
Iedere patiënt is anders
Even een stapje terug. AML is met name voor oudere en niet-fitte patiënten nog steeds een aandoening met een vrij sombere prognose. De gemiddelde vijfjaarsoverleving bedroeg in de periode 2011-2019 25%. Wat overigens ruim het zesvoudige is van de vijfjaarsoverleving in 1971-1980: 4%.1 Schuringa: “Die toename van 4% naar 25% is te danken aan de komst van chemotherapie, stamceltransplantatie en verbeteringen in de organisatie van de zorg voor AML-patiënten.
Maar parallel aan die klinische ontwikkelingen is ook de basale kennis over AML fors toegenomen. We weten nu dat AML een sterk heterogene ziekte is. En we kennen inmiddels ruim 200 genen die, in gemuteerde vorm, een rol kunnen spelen bij het ontstaan van AML. In de meeste gevallen is één zo’n afwijking niet voldoende; er zijn diverse mutaties nodig - meestal drie tot tien - om leukemie te ontwikkelen. De combinatie van mutaties is bijna bij iedere patiënt verschillend. Dat maakt dat de ziekte bij iedere patiënt anders is voor wat betreft het beloop en de respons op therapie. Het is trouwens ook nog zo dat de ziekte binnen de patiënt meestal heterogeen is. De patiënt heeft vaak verschillende AML-kloons, waarvan tijdens het beloop van de ziekte onder de druk van de behandeling telkens een andere de boventoon kan gaan voeren.”
Behandeling op maat
Deze inzichten maken duidelijk dat de verdere vooruitgang in de behandeling van AML hand in hand zal moeten gaan met een behandeling op maat. “Bij zo’n heterogene ziekte is het niet zinvol een one size fits all-behandeling in te zetten. Om succes te hebben, moet de behandeling zo goed mogelijk aansluiten bij het precieze profiel van de patiënt.” Dat is natuurlijk geen nieuw idee; sterker nog, de behandeling van AML is momenteel al tot op zekere hoogte afgestemd op zowel het genetische profiel als specifieke kenmerken van de patiënt. De aan- of afwezigheid van diverse mutaties als ook de leeftijd en conditie van de patiënt bepalen de risicogroep van de patiënt en daarmee de keuze van de behandeling.
Schuringa: “De huidige fundamentele kennis over AML biedt echter de mogelijkheid de behandeling van AML nog veel meer te personaliseren. Van veel van de ruim 200 mutaties die bij AML betrokken kunnen zijn, weten we uit in-vitro-onderzoek inmiddels bij welk proces in de cel ze betrokken zijn. Dat wijst de weg naar het ontwikkelen van specifieke medicijnen die het door de mutatie verstoorde proces kunnen normaliseren.”
Gemuteerd enzym blokkeren
Voor enkele specifieke mutaties is dit inmiddels met succes gedaan, bijvoorbeeld mutaties in het gen IDH2. “Het gen IDH2 codeert voor het eiwit IDH2, voluit isocitraatdehydrogenase”, vertelt Schuringa. “Dat is een enzym dat betrokken is bij de energiehuishouding van de cel, preciezer gezegd bij de citroenzuurcyclus. Het zet isocitraat om in alfa-ketoglutaraat. Alfa-ketoglutaraat is echter niet alleen van belang als brandstof in de citroenzuurcyclus, het regelt ook dat cellen op de juiste manier differentiëren. In gemuteerde vorm zet IDH2 isocitraat echter om in 2-hydroxyglutaraat, weten we inmiddels. De overmaat aan 2-hydroxyglutaraat die daardoor ontstaat, leidt tot een ontsporing van het proces van celdifferentiatie. Het medicijn enasidenib is in staat gebleken specifiek de werking van het gemuteerde IDH2 te blokkeren en daarmee het proces van celdifferentiatie te herstellen. Voor een verwant enzym, IDH1, geldt hetzelfde verhaal. De gemuteerde vorm van IDH1 is specifiek te blokkeren met het medicijn ivosidenib.”
Nog een voorbeeld is het gen FLT3. Dat codeert voor het enzym FMS-like tyrosinekinase-3, dat betrokken is bij zowel de groei als de rijping van hematopoëtische voorlopercellen. Bij ongeveer één op de drie mensen met AML zijn mutaties in FLT3 betrokken bij het ziekteproces. Inmiddels is er een handvol middelen bekend dat in staat is de werking van het gemuteerde FLT3 te blokkeren, waaronder gilteritinib en midostaurine.
Metabole routes
Schuringa: “Er zijn inmiddels een stuk of zes, zeven geneesmiddelen op de markt die specifiek werken bij AML-patiënten met een bepaalde mutatie. De diagnostiek en het klinisch beleid spelen hier - althans in Nederland - ook op in. Maar dit is pas het begin. Ik verwacht dat er de komende jaren nog tal van dergelijke gerichte medicijnen met succes door de klinische studies heen zullen rollen. Maar je kunt ook verder kijken dan de specifieke mutaties en hun eiwitproducten. We zoeken momenteel binnen een internationaal netwerk van onderzoekers naar afwijkingen in de metabole routes bij AML. En aansluitend natuurlijk naar mogelijkheden met nieuwe of reeds bestaande medicijnen die metabole routes weer te normaliseren. Recentelijk hebben we bijvoorbeeld aangetoond dat de aanwezigheid van een aantal mutaties de manier van energieproductie in de cel beïnvloedt. AML-cellen kunnen op grond van hun metabolisme verdeeld worden in ‘glycolyse-gedreven’ of ‘oxidatieve fosforylering-gedreven’. Verder onderzoek moet nu uitwijzen in hoeverre dit verschil in energiehuishouding te gebruiken is om de behandeling van de ziekte verder te personaliseren.”
Eiwitten op het celmembraan
Schuringa ziet daarnaast nog enkele mogelijkheden om de behandeling van AML meer te personaliseren. “Een deel van de mutaties in de AML-cellen heeft als uiteindelijk gevolg dat de cel afwijkende eiwitten op het celmembraan tot expressie brengt. Daarvan kun je ook gebruikmaken bij de behandeling, namelijk door chemotherapie meer gericht te maken. Een van de belangrijkste grenzen aan het gebruik van chemotherapie is dat deze niet alleen de tumorcellen, maar ook gezonde cellen doodt. Met toxiciteit als gevolg. De aanwezigheid van specifieke, afwijkende eiwitten op het membraan van de tumorcellen kun je gebruiken om de chemotherapie gerichter toe te dienen. Bijvoorbeeld door de chemotherapie te koppelen aan een antilichaam dat specifiek bindt aan het afwijkende eiwit op het membraan van de AML-cellen, een zogeheten antilichaam-geneesmiddelconjugaat. Of door CAR-T-cellen te maken, lichaamseigen cytotoxische cellen die - in vitro - zijn voorzien van een T-celreceptor die specifiek het afwijkende eiwit op de AML-cel herkent.”
Uitgebreid profiel
Kortom, er zijn nog tal van mogelijkheden om de behandeling van AML meer te personaliseren. “Ik verwacht dat we in de toekomst van de AML-patiënt een uitgebreid genetisch en metabool dan wel biochemisch profiel opstellen en op basis daarvan de ideale therapie kiezen. Waarbij het denkbaar is dat we die therapiekeuze eerst in vitro testen op de AML-cellen alvorens de behandeling toe te dienen aan de patiënt.”
Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist
Referentie
1. Nederlandse Kankerregistratie. Te raadplegen via www.iknl.nl/nkr-cijfers
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 3