Drie onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut (NKI; het researchinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) hebben een onderneming opgericht, genaamd Immagene, die zich richt op het verhogen van de effectiviteit van immunotherapie. De oprichters, internist-oncoloog prof. dr. Christian Blank, medisch bioloog prof. dr. Daniel Peeper en CEO dr. Maarten Ligtenberg, geloven in de mogelijkheden om nieuwe doelgerichte medicamenten te ontwikkelen die de gevoeligheid van tumorcellen voor eliminatie door T-cellen verhogen.
Immagene B.V. is als spin-off voortgekomen uit het laboratorium van Daniel Peeper, op de afdeling Moleculaire Oncologie en Immunologie waarvan hij hoofd is. Zijn onderzoeksgroep werkt al jaren met functional genetic screens om genen te bestuderen in een bepaald functioneel gebied. Een van deze gebieden is immunotherapie. Hoewel immuuncheckpointremmers de mogelijkheden voor de behandeling van diverse tumortypen de afgelopen jaren significant verbeterd hebben, zijn er nog altijd veel patiënten bij wie dit type behandeling niet aanslaat of die, na een aanvankelijke respons, resistentie ontwikkelen tegen deze vorm van T-celgemedieerde therapie. De ontdekking en ontwikkeling van middelen die dit type resistentie tegengaan is het werkterrein van Immagene.
Resistentiedoelwitten opsporen
Daniel Peeper: “Het probleem van resistentie tegen immunotherapie is complex en vraagt om het vinden van nieuwe doelwitten voor behandelingen waarmee deze resistentie overwonnen kan worden. Wij zetten onze functional genetic screens in als een krachtige techniek waarmee we alle ongeveer 25.000 genen in een tumor één voor één kunnen inactiveren om te kijken welke functie ze hebben. De genen waarin we in deze setting speciaal geïnteresseerd zijn, zijn die welke een rol spelen in de resistentie tegen immuuncellen, met name T-cellen. Dat is niet alleen relevant voor checkpointremming, maar voor alle vormen van immunotherapie die werken via T-cellen.”
Het onderzoek naar resistentiegenen met behulp van genoombrede CRISPR/Cas9-screening in Peepers laboratorium is enkele jaren geleden begonnen en heeft zijn eerste vruchten afgeworpen. Peeper vat samen: “Met CRISPR/Cas9 kunnen we steeds een van de 25.000 genen specifiek inactiveren. Dat kan in tumorcellijnen in vitro, maar ook in tumoren die we in muizen bestuderen na behandeling met immunotherapie. Zo hebben we een aantal genen gevonden die na inactivering tumorcellen veel gevoeliger maken voor immunotherapie. Ons enthousiasme over de targets die we gevonden hebben, is zo groot dat we besloten hebben het niet te laten bij publicaties in hopelijk vooraanstaande tijdschriften. We willen graag ook zelf een bijdrage leveren aan de ontwikkeling van de medicijnen voor de gevonden targeteiwitten.” Een recent artikel van de groep van Peeper in het toonaangevende tijdschrift Cell levert een proof-of-concept voor het idee dat gerichte modulatie van tumorcellen kan leiden tot verhoging van hun gevoeligheid voor T-celgemedieerde cytotoxiciteit.1 Christian Blank vult aan: “We zouden natuurlijk nog meer checkpointremmers met elkaar kunnen gaan combineren, maar dan zal je zien dat je ook meer toxiciteit krijgt. Het voordeel van ons concept om tumorcellen gevoeliger te maken voor de immuunrespons die je al geïnduceerd hebt, bijvoorbeeld met een checkpointremmer, is dat je een sterker effect kunt bereiken zonder toename van de toxiciteit.”
Meerdere doelwitten
Het werk in het laboratorium heeft tot nu toe al verscheidene potentiële doelwitten voor medicijnontwikkeling opgeleverd, stellen de drie oprichters van Immagene. Welke dat zijn kunnen ze om begrijpelijke redenen nog niet vrijgeven. Maarten Ligtenberg: “Het werk dat we bij het NKI in de academische setting hebben gedaan, is het begin van een lang traject op zoek naar goede remmers die richting de kliniek kunnen. We zijn druk bezig geweest de eerste hiervoor benodigde financiële middelen te genereren. Daarom moeten we de kennis over specifieke doelwitten nog tegen de borst houden.” Wat betreft potentiële remmers van de geïdentificeerde doelwitten zijn zowel small molecules als antilichamen interessant, maar vooralsnog ligt de focus bij small molecules, omdat het merendeel van de doelwitten intracellulair gelokaliseerd is.
Op zoek naar financiering
Zoals de meeste startups heeft ook Immagene investeerders nodig om de bestaande ideeën verder uit te kunnen werken in de vorm van klinisch toepasbare medicijnen. Ligtenberg: “Dat is zeker nodig wanneer we een toekomstige klinische proof-of-conceptstudie voor één of meerdere programma’s binnen Immagene willen doorlopen.” Blank vult aan: “Omdat we met een heel nieuw concept komen, is er veel enthousiasme, meer dan wanneer we met de zoveelste checkpointremmer zouden komen. Belangrijk is dat we al concrete moleculen hebben gevonden voor een eerste resistentiegen, die we nu al aan het ontwikkelen zijn.”
Partners en stakeholders
Peeper benadrukt de belangrijke rol van medeoprichter NKI in dit initiatief en noemt ook Oncode als belangrijke stakeholder. Dit initiatief past uitstekend in het streven van het NKI om ontdekkingen uit het laboratorium te vertalen naar de kliniek. Oncode is een virtueel en onafhankelijk instituut dat zich inzet om fundamentele inzichten over kanker zo efficiënt mogelijk te vertalen naar betere en meer betaalbare zorg voor de patiënt. Ligtenberg: “Oncode heeft veel van de benodigde businessexpertise en support geleverd, en via hun netwerk hebben we toegang gekregen tot uitstekende adviseurs en interessante investeerders.”
Voorlopig zien de drie oprichters Immagene als een virtuele onderneming, waarin Peeper en Blank de benodigde kennis inbrengen voor de identificatie van nieuwe targeteiwitten en patiëntstratificatie richting therapeutische toepassing, en het Immagene-team met ervaring binnen de farmaceutische industrie voor de identificatie en optimalisatie van moleculen die de targeteiwitten moduleren. Gekozen wordt voor samenwerking met externe partijen die expertise en faciliteiten op het terrein van medicijnontwikkeling meebrengen. Een voorbeeld is een contractresearchorganisatie die faciliteiten op het gebied van farmacochemie en die screening van moleculen kan leveren. Peeper: “Het is niet haalbaar in de context van een startup een dergelijke screening zelf op te zetten, en dit is daarom een uitstekende route.”
Behalve het NKI, Oncode en de technologiepartners is het nieuwe team binnen Immagene een belangrijke succesfactor, volgens de oprichters. Gerenommeerde experts op het gebied van de drug discovery en development, die zowel binnen de farmaceutische industrie als binnen biotech-farma-startups ervaring opgedaan hebben, zijn onderdeel van het Immagene-team, zoals dr. Allard Kaptein (Oss) als voorzitter van de raad van bestuur en adviseur, dr. Jac Wijkmans (Oss) als directeur R&D, dr. Martine van Vugt (Utrecht) als adviseur en lid van de raad van bestuur, en dr. Michael O’Neill (Dublin, Ierland) als adviseur.
Referentie
1. Vredevoogd DW, et al. Cell 2019;178:585-99.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
