Tijdens het ESMO 2017-congres in Madrid lieten de resultaten van de FLAURA-studie, naar de eerstelijnsbelandeling van het lokaal gevorderd of gemetastaseerd, EGFR-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), zien dat osimertinib vergeleken met gefitinib en erlotinib geassocieerd was met een significant verbeterde progressievrije overleving. Voor patiënten met ALK-gemuteerd NSCLC met hersenmetastasen blijkt alectinib een goede optie, zo lieten analyses van de ALUR- en ALEX-studie zien. Ook het kunnen inzetten van meerdere ALK-remmers blijkt van belang te zijn voor een betere overleving van patiënten met ALK-gemuteerd NSCLC. Wat betreft immunotherapie liet de PACIFIC-studie zien dat durvalumab na chemoradiotherapie in vergelijking met placebo was geassocieerd met een significant verbeterde progressievrije overleving bij patiënten met inoperabel stadium III-NSCLC. Daarnaast toonde een registry aan dat de real-lifedata van patiënten die volgens indicatie behandeld zijn met nivolumab overeenkomen met wat eerder in de klinische studies werd gevonden.
FLAURA
Ongeveer 15-35% van de patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) is drager van een mutatie in EGFR. Dankzij hun aanzienlijke werkzaamheid en gunstige toxiciteitsprofiel vormen EGFR-remmers de standaardeerstelijnsbehandeling bij EGFR-gemuteerd, gevorderd NSCLC. Na verloop van tijd ontwikkelt meer dan de helft van de behandelde patiënten refractaire ziekte, wat met name wordt veroorzaakt door verwerving van de EGFR-T790M-mutatie.1 Osimertinib is een derdegeneratie-EGFR-remmer die activiteit vertoont tegen zowel tumoren met een klassieke EGFR-mutatie als met de T790M-mutatie.
De fase 3-FLAURA-studie onderzocht of osimertinib effectief is als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC.2 Hiervoor werden de patiënten met een deletie van EGFR-exon 19 of aanwezigheid van de EGFR-L858R-mutatie 1:1 gerandomiseerd naar osimertinib of standaardbehandeling (SoC) met de EGFR-remmers gefitinib of erlotinib. Patiënten uit de controlearm werd toegestaan om na progressie naar osimertinib over te stappen. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS) zoals bepaald door de onderzoeker. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere het algehele responspercentage (ORR), de responsduur, de algehele overleving (OS) en de toxiciteit.
Uit de resultaten van FLAURA bleek dat osimertinib vergeleken met SoC geassocieerd was met een significant verbeterde PFS. De mediane PFS in de osimertinibarm was 18,9 maanden en in de controlearm 10,2 maanden (p<0,0001). Uniek aan de resultaten is dat de PFS-curves van beide armen al vroeg uit elkaar gaan en vervolgens gescheiden blijven. Hoewel de OS-resultaten nog niet voldoende matuur zijn voor een robuuste conclusie, lijkt osimertinib ook daar geassocieerd met een verbeterde uitkomst (p=0,0068). Daarnaast was osimertinib ook bij patiënten met hersenmetastasen (n=116) gecorreleerd met een significant verbeterde PFS. De mediane PFS bij deze patiënten in de osimertinibarm was 15,2 versus 9,6 maanden in de controlearm (p=0,0009). Het toxiciteitsprofiel van osimertinib was vergelijkbaar met dat van SoC.
Alectinib bij hersenmetastasen
Het centraal zenuwstelsel (CZS) is een bekende plek voor metastasering bij ALK+ NSCLC. Bij zeker de helft van de patiënten is het CZS de eerste plek waar ziekteprogressie optreedt na een behandeling met crizotinib.3 Tijdens de ESMO 2017 werden twee studies gepresenteerd naar de behandeling van hersenmetastasen bij NSCLC met alectinib: de ALUR- en ALEX-studie.
In de fase 3-ALUR-studie werd de werkzaamheid en veiligheid van alectinib onderzocht versus standaardchemotherapie (pemetrexed of docetaxel) bij ALK+ NSCLC-patiënten die refractair waren na platinumhoudende chemotherapie en crizotinib.4 De intention-to-treatpopulatie bestond uit 107 patiënten, waarvan er 72 behandeld werden met alectinib en 35 met chemotherapie. Bij progressie was cross-over van chemotherapie naar alectinib toegestaan.
De primaire uitkomstmaat was de onderzoekerbepaalde PFS en secundaire uitkomstmaten bestonden onder andere uit de PFS bepaald door een onafhankelijk reviewcomité, de ORR, de CZS ORR, percentage ziektecontrole, de responsduur en veiligheid.
De PFS was 9,6 maanden in de alectinibarm en 1,4 maanden in de chemotherapiearm. Voor de patiënten met hersenmetastasen op baseline liet de alectinibarm een significant betere CZS ORR zien (54,2%) ten opzichte van de chemotherapiearm (0%). Met betrekking tot de andere secundaire uitkomstmaten en de veiligheid liet alectinib eveneens een voordeel zien ten opzichte van chemotherapie.
In de ALEX-studie, een fase 3-studie naar de eerstelijnsbehandeling met alectinib versus crizotinib bij gevorderde ALK+ NSCLC, werden 303 patiënten met asymptomatische hersenmetastasen op baseline, al dan niet behandeld met radiotherapie, geïncludeerd.5 Van hen hadden er 122 CZS-metastasen op baseline: 64 in de alectinib- en 58 in de crizotinibarm. Deze patiënten vormden de populatie voor de tijdens de ESMO 2017 besproken subanalyse.6 Hieruit bleek dat alectinib CZS-progressie bij zowel patiënten met als zonder CZS-metastasen op baseline vertraagde ten opzichte van crizotinib. Het cumulatieve incidentiepercentage van CZS-progressie na twaalf maanden bij patiënten met hersenmetastasen op baseline was 58,3% in de crizotinib- en 16% in de alectinibarm. Voor patiënten zonder CZS-metastasen op baseline was het cumulatieve incidentiepercentage 31,5% voor crizotinib en 4,6% voor alectinib. Ook is gekeken naar de CZS ORR met of zonder eerdere radiotherapie. Deze was voor patiënten met CZS-metastasen op baseline en eerdere radiotherapie 36% in de alectinib- en 28,6% in de crizotinibarm. Voor de patiënten zonder eerdere radiotherapie waren deze percentages respectievelijk 74,4% en 24,3% voor alectinib versus crizotinib. De onderzoekers concluderen dat alectinib een superieure activiteit heeft op CZS-metastasen in vergelijking met crizotinib bij voorheen onbehandelde, gevorderde, ALK+ NSCLC-patiënten onafhankelijk van eerdere radiotherapie.
PROFILE 1014
In 2014 werden de resultaten gepubliceerd van de PROFILE 1014-studie naar behandeling van crizotinib versus chemotherapie (pemetrexed plus cisplatine of carboplatine) in eerstelijnssetting bij patiënten met gevorderde ALK+ NSCLC na ongeveer zeventien maanden follow-up.7 Toen werd de primaire uitkomstmaat van de studie (het aantonen van superioriteit van crizotinib ten opzichte van chemotherapie ten aanzien van PFS) gehaald. De mediane OS, een van de secundaire uitkomstmaten, was nog niet behaald ten tijde van die interimanalyse. Tijdens het recente ESMO-congres werden de OS- en veiligheidsdata van drie jaar extra follow-up gepresenteerd.8 Het was voor de patiënten in de chemotherapiearm toegestaan bij progressie over te stappen op crizotinib.
De mediane follow-up was uiteindelijk 46 maanden voor beide armen en in beide studiearmen werd een lange mediane OS bereikt. Deze was 47,5 maanden voor de chemotherapiearm en nog niet bereikt voor de crizotinibarm (p=0,0978). Wanneer de gegevens aangepast werden voor de cross-over, was de mediane OS significant langer in de crizotinibarm ten opzichte van de controlearm: 59,8 versus 19,2 maanden (HR 0,364). Daarnaast lieten patiënten die na een behandeling met crizotinib nog behandeld werden met een andere ALK-tyrosinekinaseremmer (TKI) de langste OS zien (nog niet behaald). Er werden geen onverwachte bijwerkingen van crizotinib gerapporteerd. De onderzoekers concluderen dat, hoewel het resultaat tussen de studiearmen niet significant verschilde, deze studie wel een van de langste vierjaars-OS rapporteert met een TKI bij stadium IV-NSCLC.
PACIFIC-studie
Op het moment van diagnose heeft ongeveer een derde van de NSCLC-patiënten stadium III, lokaal gevorderde longkanker. Bij patiënten die voldoende fit zijn maar een inoperabele tumor hebben, is chemoradiotherapie de standaardbehandeling. De gerandomiseerde fase 3-PACIFIC-studie vergeleek de werkzaamheid en toxiciteit van de PD-L1-remmer durvalumab met die van placebo bij patiënten met inoperabel stadium III-NSCLC die geen ziekteprogressie hadden na platinumhoudende chemoradiotherapie.9,10 De primaire uitkomstmaten waren PFS en OS. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de ORR, responsduur en toxiciteit.
Van de 713 gerandomiseerde patiënten werden 473 patiënten met durvalumab behandeld en 236 met placebo. Uit de effectiviteitsanalyse bleek dat durvalumab geassocieerd was met een significant verbeterde mediane PFS van 16,8 maanden in vergelijking met placebo (5,6 maanden; p<0,0001). Verder was de ORR na durvalumab of placebo 28,4% versus 16,0%. Na deze behandelingen had 1,4% versus 0,5% een complete respons. In de durvalumabarm werd de mediane responsduur niet bereikt en in de placeboarm was deze 13,8 maanden. De studie was nog niet voldoende matuur om het effect van durvalumab op de OS te bepalen.
Het percentage behandelingsgerelateerde bijwerkingen van elke graad was 68% in de durvalumab- en 53% in de placeboarm. Immuungemedieerde bijwerkingen van elke graad werden geconstateerd bij 24% en 8% van de patiënten die waren behandeld met respectievelijk durvalumab of placebo, waarmee dit toxiciteitsprofiel overeenkomt met dat van andere immuuncheckpointremmers en van durvalumabmonotherapie bij verdergevorderde ziekte.
Real-lifegegevens nivolumab
Hoewel nivolumab inmiddels geregistreerd is voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, zijn er nog weinig gegevens over de werkzaamheid van nivolumab in real life. In Frankrijk is in een analyse van een expanded access program (EAP) de effectiviteit en veiligheid van nivolumab onderzocht bij 600 patiënten die één of meer doses nivolumab ontvingen voor de behandeling van stadium IIIB/IV-NSCLC.11 Van deze patiënten bestond de meerderheid uit rokers (87%), had 80% een performance score van 0 of 1 en had 22% hersenmetastasen. De beste respons die deze patiënten behaalden was een partiële respons bij 17% en stabiele ziekte bij 30%. Zevenendertig procent had progressie als beste respons. Bijwerkingen traden op bij 31% van de patiënten, waarvan 10% graad 3 of hoger. Na een mediane follow-up van ruim 22 maanden waren de PFS en OS respectievelijk 2,1 en 9,5 maanden. Van de patiënten in dit EAP ontving 44% nog een andere behandeling na nivolumab. De onderzoekers concluderen dat de werkzaamheid en veiligheid van nivolumab in deze analyse naar real-lifegegevens overeenkomt met wat er eerder uit de klinische studies naar nivolumab naar voren is gekomen.
Referenties
1. Oxnard GR, et al. Clin Cancer Res 2011;17:1616-22.
2. Ramalingam S, et al. ESMO 2017: abstr LBA2.
3. Yoshida T, et al. Lung Cancer 2016;97:43-7.
4. Novello S, et al. ESMO 2017: abstr 1299O_PR.
5. Peters S, et al. N Engl J Med 2017;377:829-38.
6. Gadgeel S, et al. ESMO 2017: abstr 1298O_PR.
7. Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:2167-77.
8. Mok TS, et al. ESMO 2017: abstr LBA50.
9. Paz-Ares L, et al. ESMO 2017: abstr LBA1.
10. Antonia SJ, et al. N Engl J Med 2017;doi: 10.1056/NEJMoa1709937.
11. Girard N, et al. ESMO 2017: abstr 1302PD.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Er wordt al heel lang gespeculeerd over de FLAURA-studie naar osimertinib versus een eerstegeneratie-EGFR-TKI in eerste behandellijn. Tijdens deze ESMO werden de PFS-gegevens gepresenteerd. Hieruit blijkt dat het risico op ziekteprogressie ongeveer halveert voor de patiënten die behandeld werden met osimertinib, ten opzichte van de patiënten die behandeld werden met de eerstegeneratie-EGFR-TKI. De bijwerkingen van osimertinib waren over het algemeen milder of gelijk aan die van een eerstegeneratie-EGFR-TKI. We zien dus veel PFS-voordeel bij ongeveer dezelfde toxiciteit. Definitieve OS-gegevens ontbreken, al liet een eerste analyse nog geen verschil zien in overleving tussen osimertinib of een eerstegeneratie-EGFR-TKI. We kunnen stellen dat osimertinib een belangrijke aanwinst is, dat wisten we al vanuit de tweedelijnsdata, maar het is nog onduidelijk of we op grond van deze resultaten het middel in eerste lijn moeten geven.
Deze ESMO zijn er verschillende analyses gepresenteerd van studies waarin alectinib is gegeven bij patiënten met ALK+ NSCLC. Hierbij ging het vooral om de activiteit van alectinib bij hersenmetastasen. De ALEX- en ALUR-studies lieten beide zien dat voor patiënten met een ALK-mutatie en hersenmetastasen, alectinib de eerste keus van behandeling zou kunnen zijn. Voor patiënten zonder hersenmetastasen is crizotinib wellicht net zo effectief als alectinib. Wanneer je start met crizotinib zou je in potentie een langer behandeltraject kunnen hebben dan wanneer je start met alectinib. En dat een lang behandeltraject belangrijk is, werd aangetoond met de PROFILE 1014-studie naar crizotinib versus chemotherapie. Uit een subanalyse bleek dat patiënten die opeenvolgend met een aantal ALK-remmers behandeld werden, een betere overleving hadden dan patiënten die eerst chemotherapie kregen en daarna pas een ALK-remmer. Het feit dat het achter elkaar gebruiken van verschillende ALK-remmers leidt tot een lange overleving (waarbij de mediaan na vijf jaar nog niet was bereikt) suggereert dat je de potente ALK-remmers moet bewaren voor later in de behandeling, al zijn de gegevens nog niet conclusief.
Op het gebied van immunotherapie lieten de indrukwekkende resultaten van de PACIFIC-studie zien dat chemoradiatie gevolgd door durvalumab het risico op progressie sterk verminderde. Er zijn nog geen OS-data, maar de gepresenteerde resultaten zijn overtuigend genoeg om deze strategie te overwegen bij patiënten die met chemoradiatie zijn behandeld voor stadium III-NSCLC.
Verder liet een grote Franse registry zien dat de real-lifedata van patiënten die behandeld zijn met nivolumab ongeveer overeenkomen met wat eerder vanuit de studies werd gerapporteerd: een belangrijk punt. Dat wat in de trials gevonden wordt, treedt dus ook in de normale patiëntenpopulatie op.
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
