Zowel pembrolizumab als ramucirumab lijkt een nieuwe tweedelijnsbehandeloptie te zijn voor patiënten met gevorderd urotheelcelcarcinoom. Dit blijkt uit de resultaten van de KEYNOTE-045- en de RANGE-studie die beide gepresenteerd werden tijdens de ESMO 2017. Op het gebied van prostaatkanker werden de resultaten van een directe vergelijking gepresenteerd tussen twee patiëntengroepen uit de STAMPEDE-studie: abirateron versus docetaxel, beide gecombineerd met prednison en androgeendeprivatietherapie.
Uit eerdere resultaten van de STAMPEDE-studie bleek al dat het toevoegen van abirateron/prednison aan androgeendeprivatietherapie (ADT) en het toevoegen van docetaxel/prednison aan deze standaardbehandeling allebei een betere overleving gaf ten opzichte van ADT alleen.1,2 Statisticus van de STAMPEDE-studie Matthew Sydes (Londen, Verenigd Koninkrijk) presenteerde de resultaten van een directe vergelijking tussen twee patiëntengroepen uit de STAMPEDE-studie. Beide groepen waren in dezelfde periode behandeld met ofwel abirateron/prednison/ADT ofwel docetaxel/prednisnon/ADT.3 De primaire uitkomstmaat was de algehele overleving (OS) en de secundaire uitkomstmaten bestonden onder andere uit failure-free survival (FFS), progressievrije overleving (PFS) en skeletgerelateerde bijwerkingen (SRE).
In totaal werden 566 patiënten gelijktijdig gerandomiseerd: 189 in de docetaxel- en 377 in de abirateronarm. Na een mediane follow-up van vier jaar waren 149 patiënten overleden (23% in de docetaxel- en 28% in de abirateronarm), wat een hazard ratio (HR) voor overlijden gaf van 1,02 (0,70-1,49). De FFS was significant verschillend tussen beide armen in het voordeel van abirateron (HR 0,51; 0,39-0,67), evenals de PFS (HR 0,65; 0,48-0,88). Wat betreft de SRE werd er geen verschil tussen de beide behandelarmen gevonden. Bijwerkingen van graad 3, 4 en 5 werden gevonden bij respectievelijk 36, 13 en 1% van de patiënten in de docetaxel- en bij 40, 7 en 1% van de patiënten in de abirateronarm.
Sydes concludeerde dat deze directe vergelijking tussen beide behandelarmen laat zien dat er een voordeel is van een behandeling met abirateron versus docetaxel wat betreft enkele vroege uitkomstmaten, maar dat dit voordeel zich niet vertaalt naar betere klinisch relevante uitkomsten zoals OS en SRE.
KEYNOTE-045
Voor patiënten met progressief gevorderd urotheelcelcarcinoom na platinumhoudende chemotherapie is het aantal behandelopties beperkt. Er is dus behoefte aan effectieve tweedelijnsbehandelingen bij deze patiëntenpopulatie. Deze ESMO werden twee studies gepresenteerd waarin mogelijke tweedelijnsopties onderzocht werden: de mature overlevingsuitkomsten van KEYNOTE-045- en de RANGE-studie.
In de open-label, fase 3-KEYNOTE-045-studie werden patiënten met gevorderd urotheelcelcarcinoom die eerder behandeld waren met een platinumhoudende chemotherapie, gerandomiseerd naar een behandeling met pembrolizumab of chemotherapie naar keuze van de behandeld arts (paclitaxel, docetaxel of vinflunine). Uit eerdere resultaten van deze studie bleek pembrolizumab al een significant langere OS te geven in vergelijking met chemotherapie, respectievelijk 10,3 en 7,4 maanden.4 Dit congres presenteerde prof. dr. Ronald de Wit (Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam) de survival update en late analyse van bijwerkingen.5 Deze mature data laten verdere verbetering zien van de HR naar 0,7. Het gunstige bijwerkingenprofiel van pembrolizumab in vergelijking met chemotherapie was onveranderd.
Prof. dr. Daniel Petrylak (New Haven, Verenigde Staten) bracht de gegevens van een vergelijkende analyse tussen pembrolizumab en elk van de individuele chemotherapeutica.6 In deze analyse waren 525 patiënten meegenomen. Van hen werden er 270 behandeld met pembrolizumab, 84 met paclitaxel, 84 met docetaxel en 87 met vinflunine. De mediane follow-up was veertien maanden.
Ook in vergelijking met elk van de chemotherapeutica was pembrolizumab geassocieerd met een betere overleving (HR voor paclitaxel: 0,77; 95% BI 0,57-1,06; HR voor docetaxel 0,78; 95% BI 0,56-1,08; HR voor vinflunine 0,71; 95% BI 0,52-0,96). De PFS was vergelijkbaar tussen pembrolizumab en de chemotherapeutica. Objectieveresponspercentages (ORR) waren 21% voor pembrolizumab en 12, 6 en 18% voor respectievelijk paclitaxel, docetaxel en vinflunine.
Op basis van deze resultaten werd geconcludeerd dat pembrolizumab is geassocieerd met een langere OS, een hogere antitumoractiviteit en minder bijwerkingen dan een behandeling met paclitaxel, docetaxel of vinflunine bij urotheelcelcarcinoompatiënten met progressie op platinumhoudende chemotherapie.
RANGE
Een fase 2-studie liet eerder zien dat de VEGFR2-remmer ramucirumab plus docetaxel vergeleken met docetaxel alleen geassocieerd was met een significant verbeterde progressievrije overleving (PFS).7 Het doel van de huidige fase 3-RANGE-studie was om deze resultaten in een vergelijkbare, maar grotere populatie te bevestigen.8 De resultaten van deze studie werden tijdens ESMO 2017 eveneens gepresenteerd door prof. dr. Daniel Petrylak. In de RANGE-studie werden eerder met platinumbevattende chemotherapie behandelde patiënten met lokaal gevorderd, inoperabel of gemetastaseerd urotheelcarcinoom 1:1 gerandomiseerd naar ramucirumab gecombineerd met docetaxel of naar placebo plus docetaxel. De primaire uitkomstmaat was PFS. Een secundaire uitkomstmaat is de algehele overleving, maar die data zijn nog niet beschikbaar, omdat er te weinig gebeurtenissen waren ten tijde van de analyse.
Analyse van de primaire uitkomstmaat liet zien dat ramucirumab plus docetaxel geassocieerd was met een significant verbeterde onderzoekerbepaalde PFS. De mediane PFS was 4,1 maanden in de ramucirumab- (n=216) en 2,8 maanden in de controlearm (n=221; HR 0,76; 95% BI 0,61-0,94; p=0,0118). Bepaling van de PFS door een onafhankelijke, geblindeerde beoordelingscommissie resulteerde overigens in een groter verschil; mediane PFS 4,0 maanden met ramucirumab plus docetaxel en 2,5 maanden met de controlebehandeling (HR 0,67; 95% BI 0,54-0,84; p=0,0005). Daarnaast was ramucirumab plus docetaxel geassocieerd met een ORR van 24,5%, inclusief een completeresponspercentage (CR) van 4,2%, en de controlebehandeling leidde tot een ORR van 14,0% en CR van 1,4%. Een belangrijke en opvallende bevinding was dat de toevoeging van ramucirumab aan docetaxel niet geassocieerd was met een significante toename in toxiciteit.
Op grond van deze positieve resultaten concludeerde Petrylak dat de combinatie van ramucirumab en docetaxel een nieuwe behandeloptie is bij patiënten met gevorderd urotheelcelcarcinoom met progressieve ziekte na platinumhoudende chemotherapie.
Referenties
1. James ND, et al. Lancet 2016;387:1163-77.
2. James ND, et al. N Engl J Med 2017;77:338-51.
3. Sydes MR, et al. ESMO 2017; abstr LBA31_PR.
4. Bellmunt J, et al. N Engl J Med 2017;376:1015-26.
5. De Wit R, et al. ESMO 2017; abstr LBA37_PR.
6. Petrylak DP, et al. ESMO 2017; abstr 851PD.
7. Petrylak DP, et al. J Clin Oncol 2016;34:1500-9.
8. Petrylak DP, et al. ESMO 2017; abstr LBA4_PR.
Drs. B.D. Hagenaars, wetenschapsjournalist
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Commentaar prof. dr. Ronald de Wit, internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam
De ESMO 2017 heeft weer een aantal belangrijke studies op het gebied van de urologische tumoren laten zien. Op het gebied van prostaatcarcinoom was er een opmerkelijke analyse van de STAMPEDE-studie, gepresenteerd door de statisticus van deze studie Matthew Sydes. Wat uit deze analyse opgemaakt kan worden, is dat abirateron voor de vroege uitkomstmaten (FFS en PFS) een voordeel geeft, maar dat er voor wat betreft de belangrijke klinische uitkomstmaten, waaronder overleving, eigenlijk geen verschil is tussen beide armen.
De belangrijkste vraag die resteert, is of men kiest voor een behandeling van vier maanden met docetaxel, waarbij de conditie en kwaliteit van leven van de patiënten na zes tot negen maanden vergelijkbaar zijn met die van patiënten die alleen ADT hebben gehad, of dat men kiest voor een behandeling met abirateron, waarbij patiënten de acute negatieve effecten missen, maar vervolgens wel drie jaar lang maandelijks op controle moeten komen en in de loop van die drie jaar toch wel de effecten zien van een intensieve gecombineerde androgeenblokkade en prednison. Persoonlijk denk ik dat je van beide opties de voor- en nadelen goed moet bespreken met patiënten op het moment dat abirateron daadwerkelijk geregistreerd wordt voor deze indicatie.
De analyse van de KEYNOTE-045-studie liet met 66 extra events echt mature gegevens zien, waarbij een aantal relevante punten te benoemen is, waaronder de overlevingswinst. De mediane overleving is niet meer veranderd sinds de vorige analyse, maar de HR verbeterde van 0,73 naar 0,70 in de huidige analyse. Daarnaast zien we met deze mature uitkomsten niet meer ernstige bijwerkingen van pembrolizumab. De EMA heeft pembrolizumab inmiddels geregistreerd voor urotheelcelcarcinoom, dus ik denk dat dit een nieuwe standaard voor de tweedelijnsbehandeling gaat worden in Europa.
De RANGE-studie was positief wat betreft PFS, met een significant verschil tussen beide armen. Maar het absolute verschil in aantal weken tussen beide armen is niet heel groot. De HR voldoet met 0,75 niet aan de criteria die we in Nederland gesteld hebben. Opvallend is wel dat de toevoeging van ramucirumab aan docetaxel vrij weinig extra bijwerkingen geeft. Mijn verwachting was dat het regime belastender zou zijn voor de patiënt. Hiermee zou een behandeling met ramucirumab plus docetaxel toch, mits de OS-uitkomsten voldoen aan de in Nederland gestelde criteria, een extra mogelijkheid zijn in tweede lijn. Interessant is ook dat een deel van de patiënten uit deze studie eerder behandeld was met een checkpointremmer. Dit zou kunnen betekenen dat we er straks ook een derdelijnsbehandeloptie bij hebben.
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
