Het is een stevige ambitie: in drie jaar een nieuwe therapie voor multipel myeloom ontwikkelen. Hoogleraar hematologie prof. dr. Sonja Zweegman en teamleden dr. Maria Themeli (onderzoeker en universitair hoofddocent) en prof. dr. Tuna Mutis (hoogleraar Immuuntherapie voor hemato-oncologische ziekten) leggen uit hoe een anonieme geldschieter het voor dit onderzoeksteam in Amsterdam UMC mogelijk maakt om die te verwezenlijken.
Een wetenschappelijke doorbraak is nog geen therapie voor patiënten. Maar een doorbraak is de ontwikkeling van Maria Themeli (in samenwerking met het Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, Verenigde Staten) om een CAR-T-cel niet één maar twee ‘antennes’ te geven wel. Die ‘antenne’ is de chimere antigeenreceptor (CAR) die een eiwit op een kankercel herkent, zich eraan bindt en die doodt. Door de combinatie met een tweede ‘antenne’, een chimere costimulatoire receptor (CCR), ontstaat de CCR-CAR-T-cel.1 Die zorgt voor een sterkere binding aan de tumorcel en leidt daarmee tot een effectievere behandeling, zonder gezonde cellen te schaden. Een duidelijke meerwaarde, want met de bestaande – voorlopig in Nederland nog slechts in studieverband beschikbare – CAR-T-celtherapie keert de ziekte na verloop van tijd terug.
Vooralsnog dus wel een theoretische meerwaarde, aangetoond in de laboratoriumsetting, maar nog niet in de klinische praktijk. Voor de geldschieter desondanks indrukwekkend genoeg om zestien miljoen euro beschikbaar te stellen om in drie jaar de weg from bench to bedside versneld af te leggen.
Bedrijfskundige aanpak
Samen met de geldschieter is de stichting Life Science Made Better opgericht als basis voor een bedrijfskundige aanpak die zorgt dat tijdens het onderzoek extra geld beschikbaar kan komen.2 “De sponsor ziet dat wij prachtig onderzoek doen, maar dat het ons aan middelen en tijd ontbreekt om de stap from bench to bedside te zetten”, zegt Sonja Zweegman. “Onderzoekers zijn veel tijd kwijt aan zoeken naar fondsen, die ze eigenlijk aan onderzoek zouden moeten besteden. Bij de bekende financieringsbronnen voor wetenschappelijk onderzoek – hoe waardevol ook – ontbreekt het veelal aan de wendbaarheid om lopende het onderzoek extra geld beschikbaar te stellen als de onderzoekers daarmee een mogelijkheid zien om sneller tot een concreet resultaat te komen. Binnen de stichting is er de mogelijkheid tot dynamic funding. We hebben milestones beschreven in het project. Halen we die, dan komt het benodigde geld beschikbaar voor het voortzetten van het project. Blijkt het gewenste resultaat via de ingeslagen weg niet haalbaar, dan volgt de vraag welke alternatieve weg bewandeld moet worden om die milestone alsnog te halen, waarvoor eventueel hernieuwde financiering beschikbaar komt. Daarnaast kunnen we, als we gaande het project mogelijkheden zien tot versnelling, additionele funding verkrijgen. Dit voorkomt geldverkwistende en tijdverliezende ‘stops’ en ‘go’s’. We kunnen ons volledig op de wetenschap richten.”
Alle mogelijke toekomstige opbrengsten van het onderzoek vloeien terug naar de stichting en kunnen zo aangewend worden voor toekomstig onderzoek binnen Amsterdam UMC. Themeli heeft patent op haar ontwikkeling van de CCR-CAR-T-cel. Toont fase 2-onderzoek daadwerkelijk effectiviteit van de therapie aan, dan kunnen, bijvoorbeeld door een farmaceutisch bedrijf een licentie te verlenen, inkomsten worden gerealiseerd voor verder onderzoek.
Eigen onderzoek
Maar de eerste stap is fase 1-onderzoek. Bijzonder is dat het onderzoeksteam dit zelf gaat doen, volgens de planning in 2025. “De proof of principle is al aangetoond in laboratorium- en muizenonderzoek, dus dit is de logische vervolgstap waarin we gaan opschalen om tot een klinisch verantwoorde toepassing te kunnen komen”, zegt Tuna Mutis. “Van testen in het laboratorium onder researchcondities naar productie onder volledig gecontroleerde omstandigheden in voldoende hoeveelheden voor toediening aan patiënten dus.”
Dit fase 1-onderzoek zelf verrichten was zonder de inbreng van de sponsor onmogelijk, stelt Zweegman. “Maar zonder Maria en Tuna ook”, zegt ze. “De sponsor zei: ‘Ik kan zelf op zoek gaan naar goud, maar ik kan beter gebruikmaken van de mensen die weten waar je het kunt vinden.’ Deze aanpak is zó bijzonder dat zelfs mensen vanuit de farmaceutische industrie zijn teruggekomen naar de academie om in dit project te participeren.”
Vervolgtraject
Ondertussen worden al de eerste stappen gezet in een vervolgtraject dat Zweegman al een potentiële heilige graal durft te noemen. Nu moeten de CRR-CAR-T-cellen nog voor iedere patiënt worden gemaakt met gebruik van diens eigen cellen. Dat vergt tijd en is soms door de slechte gezondheidstoestand van patiënt of T-cellen niet haalbaar. “We onderzoeken de mogelijkheid om T-cellen te maken uit pluripotente stamcellen”, legt Themeli uit. “Als dit slaagt, hebben we een ongelimiteerde bron van CAR-T-cellijnen tot onze beschikking, die direct off the shelf beschikbaar zijn.”
Zweegman: “Daaraan kunnen dan verschillende CAR’s worden geconstrueerd. En daarmee wordt de weg geopend naar toepassing bij veel meer vormen van kanker, ook bij solide tumoren.”
Kostprijs plus
De onderzoekers beraden zich over de uiteindelijke marktintroductie van de CRR-CAR-T-celtechniek. “Als je wetenschappelijk snel van bench to bedside wilt gaan, moeten de CCR-CAR-T-cellen wel vergoed worden om ook echt beschikbaar te zijn voor de patiënt”, vertelt Zweegman. “We streven dus niet alleen een revolving fund na voor verder onderzoek, maar ook een ‘reële’ prijs waardoor patiënten behandeld kunnen worden. Een dilemma, want je hebt een farmaceutische industrie nodig voor de verdere ontwikkeling en productie op grote schaal ook buiten Nederland. Maar die zet er een winstmodel bovenop, terwijl wij het voor kostprijs plus, met een beperkt extra bedrag voor verder onderzoek, kunnen doen. We onderzoeken scenario’s. Bijvoorbeeld verkoop aan de farmaceutische industrie met behoud van de rechten om het zelf voor Nederland te produceren. Eigenlijk zou je global access tot een betaalbaar product willen bewerkstelligen, maar dat is met zo’n klein onderzoeksteam niet realistisch. Het zijn nieuwe wegen die we gaan exploreren.” En relevante, vult Mutis aan. “De kostprijs van CAR-T-celtherapie is ongeveer 60.000 euro per patiënt, maar de verkoopprijs 400.000 tot 500.000 euro.” Zweegman: “Natuurlijk moet je vervolgens dan ook wel op grote schaal non-farma based kunnen produceren. Maar de academische rol in CAR-T-celtherapie is hoe dan ook een prachtige ontwikkeling, want de kosten van de gezondheidszorg zijn echt wel een issue. Lagere behandelkosten zullen helpen in het toegankelijk maken van waardevolle therapie voor patiënten.”
Interessant hierbij is de non-inferiority HOVON-161-studie, waarin de effectiviteit van academisch/lokaal geproduceerde CAR-T-cellen voor non-hodgkinlymfoom wordt vergeleken met een commercieel CAR-T-celproduct.3 Als het net zo goed is, kan de patiënt sneller worden behandeld tegen lagere kosten.
Alle drie zijn het eens dat farma en non-farma naast elkaar zullen blijven bestaan. “De twee zijn complementair aan elkaar”, zegt Zweegman. “Maar de rol van de academie verandert wel, als het om de ontwikkeling van cellulaire producten gaat, zoals waarmee wij nu met de stichting bezig zijn.” Mutis: “Een goede balans tussen beide blijft belangrijk. Daarin speelt de farmaceutische industrie een belangrijke rol voor de ontwikkeling en wereldwijde verkoop van geneesmiddelen. En de academie voor middelen voor heel specifieke patiëntgroepen.”
Referenties
1. Katsarou A, et.al. Sci Transl Med 2021;13:eabh1962.
2. Stichting LSMB. Te raadplegen via www.stichtinglsmb.com
3. UMCG HO161 NHL. Te raadplegen via hovon.nl/nl/trials/ho161-1
Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
