Het Nederlandse bevolkingsonderzoek naar darmkanker maakt gebruik van de fecale immunochemische test (FIT) die hemoglobine in de feces detecteert. Hoewel de FIT met veel succes wordt toegepast in het lopende bevolkingsonderzoek, ziet een groep onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, Amsterdam UMC en Erasmus MC, Rotterdam, onder leiding van patholoog prof. dr. Gerrit Meijer (Antoni van Leeuwenhoek), ruimte voor verbetering. Recentelijk publiceerden ze de uitkomsten van een klinische validatiestudie met hun multitarget Fecal Immunochemical Test (mtFIT) als mogelijke opvolger voor de FIT.
Het gebruik van de FIT als screeningstest is effectief gebleken in het verminderen van de incidentie van colorectale kanker (CRC) en de sterfte aan CRC.1 Gerrit Meijer legt uit waarom zijn onderzoeksteam toch op zoek is gegaan naar een nieuwe screeningstest voor het bevolkingsonderzoek: “De FIT heeft een hoge gevoeligheid voor darmkanker, maar deze is veel lager voor gevorderde adenomen (AA). Daar ligt ruimte voor verbetering. Het is wel belangrijk dat een hogere gevoeligheid niet ten koste gaat van de hoge specificiteit van de FIT. Hoge specificiteit is belangrijk om overdiagnostiek en overbehandeling te voorkomen.”
Eiwitten als biomarkers
Het onderzoek begon een aantal jaar geleden met het zoeken naar eiwitten in de ontlasting die als mogelijke biomarkers voor gevorderde colorectale neoplasieën (CRC, AA en geserreerde poliepen; ASP) zouden kunnen dienen. Dr. Meike de Wit (postdoctoraal fellow, Antoni van Leeuwenhoek), een van de onderzoekers, specificeert: “In eerste instantie hebben we met behulp van massaspectrometrie gezocht naar kandidaat-eiwitten onder de bijna 1.000 eiwitten in ontlastingsmonsters van CRC-patiënten en mensen met of zonder gevorderde colorectale neoplasie.2 We vonden zodoende 29 kandidaat-eiwitten. Vervolgens hebben we er hiervan tien geselecteerd om er een antilichaamassay voor te ontwikkelen; massaspectrometrie is onpraktisch voor gebruik in een grootschalig bevolkingsonderzoek. Bij negen van de tien is dat gelukt en werkt de bepaling ook met dezelfde kleine monsters als die bij de FIT gebruikt worden.”
Het onderzoeksteam heeft niet alleen gekeken naar eiwitten als kandidaat-biomarkers, maar ook naar methoden waarmee DNA kan worden opgespoord in ontlasting of bloed. Meijer verklaart de keuze voor eiwitten: “Een DNA-test is niet geschikt voor ons bevolkingsonderzoek vanwege de grote hoeveelheden ontlasting die hiervoor nodig zijn. Voor screening met behulp van DNA in het bloed zijn de tests nog in een vroege fase van ontwikkeling, ze zijn nog niet zo goed in het opsporen van vroege stadia van darmkanker en nog minder in het opsporen van gevorderde poliepen.”
Klinische validatiestudie
In de klinische validatiestudie werden FIT-monsters van 1.284 personen onderzocht op de aanwezigheid van de hiervoor genoemde negen eiwitten.3 1.038 monsters waren afkomstig van deelnemers aan een Nederlandse coloscopie-gecontroleerde studie en 246 van mensen met een verwijzing voor coloscopie; in deze laatste groep was de incidentie van CRC hoger. In totaal telde de onderzoekspopulatie 47 gevallen van CRC, 135 van AA en dertig van ASP. Daarnaast werden bij de coloscopie in deze populatie de volgende bevindingen gedaan: 250 personen met niet-gevorderde adenomen, 53 met niet-gevorderde geserreerde poliepen en 769 zonder colorectale neoplasieën.
De Wit vat de uitkomsten van de biomarkeranalyses samen: “We vonden met onze nieuw ontwikkelde antilichaamassays alle negen eiwitten terug in alle 1.284 FIT-monsters. Al deze eiwitten kwamen in een significant hogere concentratie voor in de monsters van mensen met CRC dan in die van mensen zonder colorectale neoplasie. Voor acht van deze negen eiwitten geldt bovendien dat ze in significant hogere concentraties gevonden werden in de monsters van mensen met AA dan bij mensen zonder colorectale neoplasie. In de monsters van mensen met ASP waren de biomarkerconcentraties echter vergelijkbaar met die bij mensen zonder colorectale neoplasie.”
Combinatie van drie eiwitten scoort optimaal
Met deze resultaten in de hand voerden de onderzoekers een statistische analyse uit, een zogenoemde classification and regression tree (CART)-analyse, om vast te stellen welke combinatie van eiwitten het best presteert als het gaat om de identificatie van mensen met gevorderde colorectale neoplasie. Dr. Veerle Coupé (associate professor, Epidemiology and Data Science, Amsterdam UMC), eveneens lid van het onderzoeksteam: “De CART-analyse gaf aan dat de combinatie van hemoglobine, calprotectine en serpinF2 diagnostisch het best presteerde. Deze drie eiwitten hebben we daarom geselecteerd voor de mtFIT. Hemoglobine kenden we al van de FIT; calprotectine is een eiwit dat betrokken is bij ontstekingsprocessen en serpinF2 is een remmer van een serineprotease dat onder andere een rol speelt bij het in evenwicht houden van de afbraak van fibrine.”
Betere diagnostische prestaties
De vraag of de mtFIT diagnostisch beter presteert dan de FIT bij de opsporing van CRC en gevorderde voorstadia ervan in de ontlasting is bevestigend beantwoord door de klinische validatiestudie. De detectie van gevorderde colorectale neoplasieën nam toe van 37,3% met de FIT tot 42,9% met de mtFIT, vooral dankzij het hogere percentage gedetecteerde AA (zie Tabel 1). Van de 135 personen met AA werden er 51 correct voorspeld met de mtFIT tegenover 38 met de FIT. De gevoeligheid voor de detectie van ASP was niet verschillend tussen beide tests, namelijk 10% voor beide.
“Op basis van deze resultaten is de voorspelling dat het gebruik van de mtFIT in plaats van de FIT in de screening zal leiden tot een vermindering van de incidentie van CRC met 12% en van de CRC-gerelateerde sterfte met 8%”, aldus Coupé.
Meijer benadrukt: “Het is belangrijk dat de betere gevoeligheid van de mtFIT niet leidt tot een hoger percentage fout-positieve uitslagen. Voor het bevolkingsonderzoek op darmkanker is een laag percentage fout-positieven belangrijk om de kosten en de extra belasting voor deelnemers van onnodig vervolgonderzoek te voorkomen. Verder is het belangrijk dat de mtFIT compatibel is met de huidige logistiek van op FIT gebaseerde bevolkingsonderzoeken.”
Inmiddels is een spin-offbedrijf opgericht onder de naam CRCbioscreen voor de doorontwikkeling van de mtFIT.
Prospectieve studie
Ondanks de positieve uitkomsten van de validatiestudie kan de mtFIT nu nog niet de rol van standaardtest in het bevolkingsonderzoek overnemen van de FIT. Om hiertoe te kunnen besluiten, moet eerst in de praktijk worden aangetoond dat de mtFIT beter presteert dan de FIT. Het vergelijkende onderzoek dat hiervoor nodig is, zal vanaf dit najaar worden uitgevoerd met ongeveer 13.000 deelnemers uit het lopende bevolkingsonderzoek. Meijer licht de opzet ervan toe: “Het is een gepaard ontwerp: deelnemers aan het bevolkingsonderzoek wordt gevraagd om zowel de FIT als de mtFIT te gebruiken. Als minimaal een van beide tests een positieve uitslag oplevert, wordt de deelnemer, net als nu, doorverwezen voor coloscopie, waarna de diagnose gelinkt kan worden aan de uitkomsten van beide tests. Door de hogere gevoeligheid van de mtFIT is te verwachten dat er enkele honderden extra verwijzingen voor coloscopie zullen zijn tijdens het onderzoek.”
Referenties
1. Chiu HM, et al. Cancer 2015;121:3221-9.
2. Bosch LJW, et al. Ann Intern Med 2017;167:855-66.
3. De Klaver W, et al. Ann Internal Med 2021 July 20. doi: 10.7326/M20-8270. Online ahead of print.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
