De afgelopen jaren zijn naast de klassieke gerandomiseerde studie nieuwe onderzoeksdesigns in zwang gekomen, waaronder basket- en umbrellatrials. In het UMC Utrecht is inmiddels enkele jaren ervaring met het cohort multiple randomised controlled trial design, die een raamwerk vormen om in de dagelijkse praktijk interventies gerandomiseerd te vergelijken. Epidemiologe prof. dr. Lenny Verkooijen (UMC Utrecht) bespreekt de voor- en nadelen.
Als het gaat om bewijsvorming voor de effectiviteit van een behandeling vormt de gerandomiseerde klinische trial (RCT) nog steeds de gouden standaard. Tegelijkertijd zijn RCT’s duur, arbeidsintensief en beperken zij zich vaak tot één of twee behandelingen. Mede als gevolg hiervan zijn de afgelopen jaren verschillende alternatieve studiedesigns gebruikt, zoals basket- en umbrellatrials. Voorbeelden hiervan zijn respectievelijk de I-SPY 2-studie, waarin tegelijkertijd verschillende behandelingen voor borstkanker worden onderzocht, en de NCI-Match, waarin moleculaire afwijkingen bij verschillende kankersoorten worden gekoppeld aan een behandeling.
Lenny Verkooijen, gespecialiseerd in klinische epidemiologie en kankerepidemiologie en sinds kort hoogleraar Klinische Evaluatie van Beeldgestuurde Interventies aan het UMC Utrecht, ziet dat de evaluatie van nieuwe behandelingen onder druk staat. “Er komen ongelooflijk veel nieuwe mogelijkheden op ons af. Zowel vanuit de medisch oncologische hoek maar ook technische ontwikkelingen vanuit de radiotherapie, chirurgie, interventieradiologie, zoals de beeldgestuurde behandeling van kanker. En het liefst wil je iedere innovatie in een vergelijkende studie evalueren.”
Verkooijen benadrukt het belang van een grondige klinische evaluatie. “Natuurlijk is dat het logisch dat bepaalde innovaties, zoals beeldgestuurd bestralen wel beter moeten zijn dan niet-beeldgestuurd bestralen, of dat een middel dat gericht op een receptor in een tumorcel wel moet leiden tot een langere overleving of minder bijwerkingen. Maar bij het evalueren in de praktijk komen we er toch vaak achter dat het niet of veel minder goed werkt dan gehoopt. Dus ook al zijn de voordelen in theorie nog zo groot, je moet altijd zorgen dat je klinisch evalueert. Daar zit momenteel een uitdaging. We hebben zo veel innovaties dat er onvoldoende patiënten zijn om voor alle innovaties een trial op te zetten.”
Randomiseren
Hoe moet het dan wel? Verkooijen stelt dat het in ieder geval tijd is om van alle patiënten iets te leren. In Utrecht wordt hiervoor een zogenoemde cohort multiple randomised controlled trial design (cmRCT) gebruikt. Een eerste studie is inmiddels afgerond en drie andere cmRCT’s lopen momenteel. Verkooijen: “Wat we doen is dat we alle patiënten die naar de radiotherapie komen met een bepaalde aandoening, vragen of we hun gegevens mogen gebruiken. En of we hun gegevens ook mogen koppelen met allerlei landelijke databases. Daarbij vragen we hen of we hen mogen randomiseren voor een studie. Dat kan direct zijn, maar ook over twee jaar of nog later.”
De groep die hiervoor toestemming geeft en in aanmerking komt voor een bepaalde nieuwe behandeling, kan vervolgens gerandomiseerd worden. Verkooijen: “De patiënten in de controlearm vallen we verder niet lastig; die krijgen gewoon de behandeling die ze anders ook zouden krijgen. Maar de patiënten die we loten voor de interventie, de nieuwe behandeling, benaderen we nog een keer. Hen vertellen we dat we iets nieuws hebben dat we willen testen. Als ze daar ‘ja’ tegen zeggen, krijgen ze die behandeling ook. Zo heb je in je routinezorg eigenlijk twee patiëntgroepen, waarbij de ene helft de controlebehandeling krijgt en de andere helft heeft geloot voor de interventie. Dus heb je eigenlijk een trial in je standaardzorg.”
De nieuwe hoogleraar stelt dat ziekenhuizen ernaar zouden moeten streven om van alle kankerpatiënten iets te leren. “Momenteel komen maar heel weinig patiënten in studies terecht, ongeveer 5 tot 10%”, aldus Verkooijen. “Maar als je patiënten systematisch benaderd voor deelname is onze ervaring dat 80 tot 90% mee wil werken. Van hen geeft 85% toestemming voor randomisatie. Dat betekent dat je de overgrote meerderheid van je geschikte patiënten ook daadwerkelijk zult randomiseren. Natuurlijk vallen er patiënten uit om logistieke redenen, en wordt niet iedereen systematisch gevraagd, maar patiënten hebben een duidelijk grotere kans om gerandomiseerd te worden dan wanneer je dit overlaat aan de hectiek van de dag.”
Raamwerk
Dergelijke studiedesigns maken het naar verwachting makkelijker om innovatieve behandelingen te onderzoeken, stelt Verkooijen. “Behandelingen als MRI-gestuurd bestralen of protonenbestraling zijn interventies die erg gewild zijn bij zowel patiënten als artsen en dat maakt dat ze lastig in een klassieke gerandomiseerde studie te evalueren zijn. Als je dat in zo’n platform onder kan brengen, kun je at random patiënten selecteren die je de behandeling aanbiedt. Zo heb je toch een manier waarop je een nieuwe innovatie gerandomiseerd kunt onderzoeken.”
Daarbij heeft een raamwerk voor trials als voordeel dat meerdere interventies met elkaar vergeleken kunnen worden. Verkooijen: “Als je alles onderbrengt in een platform dan kun je ook veel beter interventies onderling met elkaar vergelijken. Je meet voor die hele groep patiënten dezelfde uitkomst op dezelfde momenten op dezelfde manier.” Ook kunnen relatief makkelijk nieuwe interventies worden onderzocht. “De hele infrastructuur voor het onderzoek is al opgetuigd. Het enige wat je moet doen is in die infrastructuur een trial hangen. Dat gaat toch wel iets flexibeler dan helemaal van vanaf het begin af aan een studie opzetten.”
Integreren in routinezorg
Wel gaan cmRCT’s gepaard met uitgebreidere werkzaamheden in vergelijking met alleen routinezorg. Op de afdeling Radiotherapie van het UMC Utrecht worden patiënten voordat zij bij hun behandelaar komen, gezien door een onderzoeker, vertelt Verkooijen. “Die legt in een kwartier tot twintig minuten alles uit en beantwoord vragen. Dat kost logistieke aanpassingen en tijd, maar uiteindelijk denk ik dat dit zich terugbetaalt. En ik denk dat het ook moet. Want anders gaan we allerlei nieuwe innovatieve behandelingen implementeren die misschien helemaal niet werken. En geef je dure behandelingen aan patiënten zonder dat deze iets bijdragen aan de overleving of kwaliteit van leven van de patiënt.”
Big data
Het belang van gerandomiseerde data mag niet onderschat worden, benadrukt Verkooijen, die waarschuwt voor te veel vertrouwen in observationeel onderzoek met bijvoorbeeld big data. “Momenteel wordt wel gedacht dat door het ontsluiten en beschikbaar maken van enorme hoeveelheden klinische gegevens, je antwoorden kunt vinden over hoe je patiënten moet behandelen. Maar bij onderzoek met big data loop je een levensgroot risico om met hele hoge precisie een totaal vertekend effect te vinden. We weten namelijk heel goed dat patiënten die in de reguliere zorg behandeling A krijgen en niet handeling B heel anders zijn dan patiënten die behandeling B krijgen en niet behandeling A. In de dagelijkste praktijk zijn er een heleboel redenen geweest waarom is gekozen voor een bepaalde behandeling. In een gerandomiseerde trial is dat puur toeval als gevolg van de loting. Zonder randomiseren, komt je met behulp van statistische technieken misschien een beetje in de buurt, maar het echte effect, benader je alleen maar met gerandomiseerde studies.”
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
