Melanoompatiënten die minder baat hebben bij immunotherapie vanwege een verhoogde LDH-concentratie, kunnen mogelijk profiteren van voorbehandeling met een combinatie van een BRAF- met een MEK-remmer. Dat onderzoekt dr. Rutger Koornstra, internist-oncoloog in het Rijnstate in Arnhem en het Radboudumc in Nijmegen.
De vanuit het Radboudumc geleide Cowboystudie is een fase 2-studie bij melanoompatiënten met uitzaaiingen en een verhoogde LDH-serumspiegel. Gekeken wordt of voorbehandeling met de BRAF-remmer vemurafenib en de MEK-remmer cobimetinib de werking van immunotherapie met nivolumab en ipilimumab kan verbeteren. “Beoogde deelnemers zijn patiënten met een irresectabel stadium IIIC- of IV-melanoom met een activerende BRAF-mutatie en een verhoogde LDH-serumspiegel. Dat zijn de patiënten die minder kans hebben om te reageren op combinatie-immunotherapie met nivolumab en ipilimumab. Om de kans op succes van immunotherapie te verhogen is deze studie bedacht en verder uitgewerkt samen met dr. Jan Willem de Groot, internist-oncoloog uit Isala te Zwolle, en prof. dr. Christian Blank, internist-oncoloog van het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam.”
“Een patiënt met een LDH-waarde tussen de 0 en 250 heeft ruwweg een kans van 60% om te responderen op immunotherapie met nivolumab en ipilimumab. Bij een LDH-waarde van 250 tot 500 daalt die kans naar ongeveer 40% en boven de 500 reageert maar ongeveer 20%”, vertelt Rutger Koornstra.1 “Eigenlijk kennen we de exacte verklaring voor deze correlatie niet. Een verhoogde LDH-spiegel zou inderdaad een uiting kunnen zijn van weefselverval, maar bijvoorbeeld ook van anaërobe metabolisering. We weten eigenlijk alleen zeker dat het bij een deel van de melanoompatiënten verhoogd is en dat een verhoogde LDH-waarde correleert met een slechtere prognose.”
Langdurige werking
Bij de behandeling van melanoom is het streven om elke patiënt op enig moment gedurende de behandeling immunotherapie te geven. Daarvoor zijn pembrolizumab, nivolumab en ipilimumab beschikbaar, waarvan de laatste twee in combinatie kunnen worden gegeven. “De responskans op de combinatie-immunotherapie is hoger op kortere termijn, maar dat lijkt zich vooralsnog niet te vertalen in een langere overleving.”
In de Cowboystudie hopen de onderzoekers de voordelen van doelgerichte therapie, een hoge kans op een snelle respons, met die van immunotherapie, een langdurige respons, te combineren. “We weten dat doelgerichte therapie een snelle respons kan induceren die mediaan ongeveer twaalf maanden aanhoudt. Het effect van immunotherapie komt trager op gang, pas na ongeveer drie maanden is er een objectieve respons waarneembaar. Het percentage patiënten dat op immunotherapie reageert, is over het algemeen ook lager dan dat van doelgerichte therapie, maar als er een effect is, houdt dat langer aan. Vanwege die langdurige werking geven internist-oncologen toch het liefst immunotherapie”, aldus Koornstra. Doelgerichte therapie gelijktijdig combineren met immunotherapie is niet mogelijk, omdat dan de kans op bijwerkingen, met name ernstige leverontstekingen, te groot is. “Maar we zijn gaan nadenken of we voor de groep met een slechte prognose niet een alternatief konden bedenken. Zo is de Cowboystudie ontstaan.”
Bijwerkingen
In deze studie worden geselecteerde patiënten gerandomiseerd naar ofwel beginnen met inductiebehandeling en daarna immunotherapie ofwel direct starten met immunotherapie. Patiënten in de eerste arm krijgen eerst zes weken tabletten vemurafenib en cobimetinib. Direct aansluitend beginnen ze met nivolumab en ipilimumab. “Omdat we met een beperkte groep patiënten snel een eerste indicatie willen hebben of het werkt, kijken we primair naar de respons na achttien weken. Patiënten in de eerste arm hebben dan na de inductiebehandeling vier cycli van combinatie-immunotherapie achter de rug. De groep in de tweede arm heeft precies dezelfde vier cycli gehad met aansluitend drie cycli nivolumabmonotherapie. Secundaire uitkomstmaten van de studie zijn progressievrije en algemene overleving.
De Cowboystudie is in april dit jaar van start gegaan in het Radboudumc en sinds de zomer doen ook het Antoni van Leeuwenhoek en Isala mee. “Andere melanoomcentra zullen in het komende half jaar ook aan de studie deel gaan nemen. De inclusieperiode bedraagt twee jaar en we hopen jaarlijks minimaal 100 patiënten te kunnen includeren”, aldus Koornstra.
Bijwerkingen van vemurafenib en cobimetinib zijn onder meer misselijkheid, braken, spierpijn, gewrichtspijn, hypertensie en huid- en fototoxiciteit. Cobimetinib kan daarnaast ook oogproblemen geven. “Deze bijwerkingen zijn in principe goed te managen, maar juist tijdens de eerste zes weken van de behandeling moet je deze bijwerkingen goed in de gaten houden, en dat zijn precies de weken die wij geven.”
Geen overlap
Jaarlijks zijn er in Nederland ongeveer 800 à 900 nieuwe patiënten met een gemetastaseerd melanoom. Daarvan heeft ongeveer de helft een BRAF-mutatie. “Van deze circa 450 patiënten heeft 35 tot 40% een verhoogde LDH-serumspiegel. Dus jaarlijks voldoen ongeveer 160 Nederlandse melanoompatiënten aan de criteria van de Cowboystudie”, rekent Koornstra uit.
Het Radboudumc leidt momenteel ook een studie naar dendritische-cel (DC)-therapie bij patiënten met stadium IIIB- en IIIC-melanoom. “Deze DC-therapie wordt adjuvant gegeven bij patiënten na een operatie om terugkeer van de tumor te voorkomen. Deze studie concurreert dus niet met de Cowboystudie.” Ook met de experimentele TIL-therapie die in het Antoni van Leeuwenhoek wordt gegeven is geen overlap. Die studie met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s) is open voor patiënten met stadium IV-melanoom met een metastase van minimaal twee centimeter doorsnede en een normale LDH-spiegel. Zij mogen maximaal één systemische behandeling hebben ondergaan en dat mag geen ipilumumab zijn, omdat de effectiviteit van deze checkpointremmer in deze studie wordt vergeleken met TIL’s.
Gewaagde studie
Hoe komt de Cowboystudie eigenlijk aan zijn naam? Koornstra: “Cowboy is een acroniem voor Induction Therapy With Vemurafenib and Cobimetinib to Optimize Nivolumab and Ipilimumab Therapy. Maar de naam voor de studie hebben we eigenlijk verzonnen omdat we, toen Jan Willem de Groot en ik over de studie spraken, cowboys genoemd werden. Het werd een gewaagde studie gevonden omdat toen nog niet onomstotelijk was aangetoond dat je de inductiebehandeling na zes weken veilig kan staken en vervolgens weer kunt herintroduceren als er sprake zou blijken te zijn van progressie na de immunotherapie. Inmiddels hebben we in een pilot aangetoond dat dat wel veilig kan en staat iedereen ook achter deze studie.”
Referentie
1. Wolchok JD, et al. J Clin Oncol 2016;34: abstr 9505.
Drs. Raymon Heemskerk, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2017 vol 1 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
