“Immunotherapie gaat de behandeling van stadium III niet-kleincellig longcarcinoom veranderen”, aldus longarts dr. Willemijn Theelen (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam). Adjuvante behandeling met durvalumab verlengt de progressievrije overleving aanzienlijk. Met de nieuwe INDUCTION-studie wil zij uitzoeken of neoadjuvante immunotherapie de behandeling nog verder kan verbeteren, door mogelijk het ziektestadium te verlagen.
Bij patiënten met stadium III niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) is de ziekte lokaal uitgebreid, met betrokkenheid van het mediastinum. Als gevolg daarvan is resectie niet mogelijk. Deze patiënten krijgen een in opzet curatieve behandeling met een combinatie van chemotherapie en bestraling. De recidiefkans is echter groot en de vijfjaarsoverleving is ongeveer 20%. “In de afgelopen vijftien jaar was de behandeling van stadium III NSCLC hetzelfde. Immunotherapie lijkt dat nu te gaan veranderen”, aldus Willemijn Theelen.
In een recente studie kregen patiënten na chemoradiatie nog een jaar lang onderhoudstherapie met durvalumab, een remmer van het immuuncheckpoint PD-L1.1 “De eerste resultaten zijn onlangs gepubliceerd”, vertelt de longarts. “Daaruit blijkt dat een jaar lang nabehandelen de progressievrije overleving aanzienlijk verbetert. Daarmee zijn we er nog lang niet, de data over de algehele overleving moeten nog gepubliceerd worden. Maar de progressievrije overleving was 16,8 maanden met de immunotherapie versus 5,6 maanden in de placebogroep. In een persbericht is gerapporteerd dat dit ook zijn weerslag lijkt te hebben op de uiteindelijke algehele overleving. Daarom is inmiddels een compassionate-useprogramma gestart waarmee dit middel al wel aan patiënten kan worden aangeboden.”
Nieuwe studie: neoadjuvant
Theelen en collega’s willen nu evalueren wat het effect is als immunotherapie neoadjuvant gegeven wordt. Patiënten met stadium III NSCLC, die volgens de richtlijn in aanmerking komen voor chemoradiatie, krijgen daarbij eerst twee kuren immunotherapie. “Dit is een gecombineerde fase 1/2-studie. In de eerste fase gaan we twee cohorten van zes patiënten behandelen. Het eerste cohort krijgt als eerste kuur een doublet van durvalumab in combinatie met tremelimumab, een CTLA-4-remmer. Als tweede gift, vier weken later, krijgen ze alleen durvalumab. Daarna krijgen ze opnieuw een stadiëringsonderzoek met mediastinoscopie, en starten ze met de chemoradiatie. We willen kijken of er misschien downstaging heeft plaatsgevonden.
Als het bij de eerste zes patiënten veilig blijkt te zijn, openen we een tweede veiligheidscohort, waarbij we twee keer het doublet geven. Zij krijgen twee keer durvalumab plus tremelimumab, met een tussenpoos van vier weken, en daarna de chemoradiatie.” Alle patiënten krijgen na de chemoradiatie ook nog adjuvant durvalumab als onderhoudstherapie, wat de nieuwe standard of caregaat worden.
Ziektestadium verlagen
In het verleden zijn al studies gedaan met neoadjuvante chemotherapie. Die lieten echter weinig verbetering zien. “We denken dat dit vooral te maken heeft met het tegenvallende effect van chemotherapie. Bij ons idee om immunotherapie neoadjuvant te geven is de hoop dat dit krachtiger is. Als we een goede antitumorrespons krijgen, kunnen we misschien het stadium van de ziekte verlagen. Dat kan twee consequenties hebben: een betere ziektecontrole voordat je überhaupt met chemoradiatie begint, met minder recidiefkans. Daardoor kan het bestralingsveld kleiner worden en is er minder toxiciteit. Ten tweede richt deze studie zich op het opnieuw stadiëren, waarbij we willen onderzoeken of het voor een deel van de patiënten mogelijk is dat we na de neoadjuvante behandeling geen chemoradiatie meer geven, maar dat er zoveel downstagingis dat ze voor een primaire resectie in aanmerking komen.
Een kleine groep patiënten met stadium III blijkt wel baat te hebben bij chemotherapie-inductie gevolgd door resectie, maar dat is aangetoond in kleine retrospectieve series of subgroepen in grotere series. Het is voorbarig om te zeggen dat het zal gaan lukken, maar er zijn wel aanwijzingen dat dit voor een kleine groep patiënten een waardevol regime kan worden”, aldus Theelen. Of het vervangen van chemoradiatie door chirurgie veilig is in deze groep en of de overlevingskans dan ook beter is, zal uiteindelijk in een vervolgstudie moeten blijken. In deze studie zullen patiënten na de neoadjuvante immunotherapie naast herstadiëring allemaal nog wel chemoradiatie ondergaan.
Veiligheid
Na elk van de eerste twee cohorten van zes patiënten zullen de onderzoekers bekijken of het geven van de immunotherapie en het uitstellen van de chemoradiatie veilig is. “We kijken vooral of de toxiciteit van de behandeling niet te hoog is, en of mensen nog wel aan de chemoradiatie toekomen. Als dat veilig blijkt te zijn, zal daarna in fase 2 een expansiecohort geopend worden. Daarin willen we nog 22 mensen behandelen, afhankelijk van wat uit de twee cohorten uit fase 1 is gekomen. Als de behandeling in beide cohorten veilig blijkt te zijn, krijgt een grotere groep patiënten in het expansiecohort twee keer het doublet (durvalumab + tremelimumab), en gaan we naast veiligheid ook bekijken in hoeverre deze neoadjuvante therapie tot downstagingleidt.
Binnen het Antoni van Leeuwenhoek hebben we al ervaring met het geven van dit doublet bij stadium IV NSCLC. De huidige studie, INDUCTION, is de eerste waarin we dit doublet neoadjuvant gaan geven. Het doublet is wel toxischer dan monotherapie, maar we geven maar twee kuren en de verwachting is dat de toxiciteit meevalt. Wat vaak gezien wordt met deze middelen is auto-immuuntoxiciteit. In deze studie gaan we er speciaal op letten of het doublet in combinatie met de chemoradiotherapie andere toxiciteit geeft dan het doublet alleen. Daarbij letten we ook op pneumonitis, in verband met de bestraling van een groot gedeelte van de longen, en op oesofagitis, een andere veel voorkomende toxiciteit bij de radiotherapie.”
De INDUCTION-studie is deze zomer van start gegaan, en loopt vooralsnog alleen bij het Antoni van Leeuwenhoek.
Verwachting effect
“Naast de veiligheid gaan we dus bekijken in hoeverre dit regime tot downstagingkan leiden. Door een doublet immunotherapie in te zetten, hopen we een maximaal effect te verkrijgen. Uiteindelijk zou neoadjuvante behandeling de toxiciteit van chemoradiatie kunnen verminderen of door de mogelijkheid van resectie zelfs geheel kunnen voorkomen.”
Daarnaast is bekend dat er een synergistisch effect is van bestraling en immunotherapie. “Wat we nog niet weten is hoe je de immunotherapie moet toedienen - gelijktijdig, ervoor of erna - om tot een maximaal synergistisch effect te komen. Mijn idee is wel dat hoe meer tumor aanwezig is, hoe groter de kans is dat er een afweerreactie opgewekt wordt. In die zin verwacht ik ook een effect van de neoadjuvante therapie: mogelijk kan de adjuvante behandeling zelfs effectiever worden, omdat je het afweersysteem neoadjuvant al hebt geactiveerd. Daarnaast heeft een deel van de patiënten met lokaal gevorderde NSCLC waarschijnlijk toch een nog ongedetecteerd stadium IV, en hoe eerder je immunotherapie inzet, hoe eerder je ook eventuele metastasen begint te behandelen. Als we dan ook nog met de neoadjuvante therapie het ziektestadium kunnen verlagen, wordt de kans om echt tot genezing te komen reëler.
De adjuvante immunotherapie heeft de behandeling van patiënten met stadium III NSCLC reeds veranderd, en ik hoop dat ook de neoadjuvante therapie daar een steentje aan kan bijdragen.”
Contact voor de INDUCTION-studie: w.theelen@nki.nl
Referentie
1. Antonia SJ, et al. N Engl J Med 2017;377:1919-29.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2018 vol 2 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
