Melanoomcellen produceren een survivaleiwit, MITF, dat ze helpt om te kunnen ontsnappen aan de behandeling met precisiemedicijnen. Een bestaand hiv-medicijn verlaagde de expressie van MITF en kon resistente melanoomcellen weer gevoelig maken, bleek uit recent onderzoek onder leiding van prof. dr. Claudia Wellbrock (University of Manchester, Verenigd Koninkrijk). Een interessante vinding, maar MITF is een eiwit met vele gezichten, waarmee voorzichtig moet worden omgegaan, waarschuwt prof. dr. Daniel Peeper (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam).
Voor patiënten met gemetastaseerd melanoom waren tot enkele jaren geleden de behandelmogelijkheden zeer beperkt. De komst van specifieke kinaseremmers heeft daar verandering in gebracht. Een specifieke activerende mutatie in het BRAF-gen, onderdeel van de MAPK-signaalroute, komt voor bij bijna de helft van de patiënten met melanoom. Zij komen in aanmerking voor behandeling met de kinaseremmer vemurafenib, gericht tegen gemuteerd BRAF. Dat zorgde voor enige verlenging van de overleving, maar helaas ontstond bij de meeste patiënten na een half jaar resistentie tegen dit middel. Combinatie met een remmer gericht tegen MEK, een andere kinase in de MAPK-signaalroute, leidde wel tot iets betere resultaten, maar kon evenmin voorkomen dat het grootste deel van de patiënten uiteindelijk resistent werd.
Resistentie een probleem
Die resistentie vormt een belangrijk probleem, waarbij niet één, maar mogelijk tien tot twintig factoren betrokken kunnen zijn, zegt Peeper, die daar met zijn groep onderzoek naar doet. “Je kunt het vergelijken met een auto die van Amsterdam naar Den Haag moet. Dan kun je via de A4 of de A44. Een blokkade van de A4 heeft een behoorlijke impact, maar uiteindelijk kan je toch in Den Haag komen door de A44 te nemen, en omgekeerd. Als beide wegen geblokkeerd zijn, heb je wel een probleem, maar dan kun je altijd nog via Utrecht omrijden. En dat is precies wat er gebeurt met melanomen, die zijn heel creatief in het ontsnappen aan de remmende werking van precisiemedicijnen.”
“Met de identificatie van BRAF-mutaties en de ontwikkeling van medicijnen die specifiek gericht zijn tegen BRAF en MEK is een grote stap gemaakt”, meent Peeper. “Maar voor het grootste deel van de patiënten heeft dat genezing helaas nog niet dichterbij gebracht.”
Verhoogde expressie survivaleiwit
Na de behandeling met precisiemedicijnen gericht tegen de MAPK-signaalroute duurt het een tijdje voordat melanoomcellen doodgaan. In een recent verschenen studie analyseerden Wellbrock en collega’s wat er in de tussentijd gebeurt in de melanomen van elf patiënten die behandeld werden met een combinatie van een BRAF- en een MEK-remmer.1
In reactie op de behandeling bleek de expressie van een belangrijke transcriptiefactor, MITF, te stijgen. MITF was eerder al in verband gebracht met het ontstaan van resistentie tegen BRAF- en MEK-remmers, en wordt beschouwd als een survivaleiwit van melanoom. De onderzoekers denken dat verhoogde expressie van MITF zorgt voor een tolerantiefase, voorafgaand aan resistentie, waarin de melanoomcellen kunnen wennen aan de precisiemedicijnen. Doordat er nog geen sprake is van nieuwe mutaties is die tolerantiefase reversibel.
Opnieuw gevoelig
Op zoek naar een middel dat de expressie van MITF kan verlagen om tolerantie te voorkomen screenden de onderzoekers 640 bestaande medicijnen, die al goedkeuring ontvingen van de FDA voor diverse toepassingen. Een middel dat gebruikt wordt bij de behandeling van hiv-geïnfecteerde patiënten, de hiv1-proteaseremmer nelfinavir, bleek de expressie van MITF het sterkst te kunnen verlagen.
Zowel in cellijnen als bij proefdieren zagen de onderzoekers dat nelfinavir de werking van BRAF- en MEK-remmers kon versterken. Melanoomcellen van patiënten die door een N-RAS-mutatie resistent waren geworden, vertoonden na een behandeling met nelfinavir weer gevoeligheid voor een MEK-remmer.
Wellbrock en collega’s concluderen dat ze hiermee een nieuwe, klinisch relevante benadering hebben geïdentificeerd voor de behandeling van melanomen. De toekomst moet nog uitwijzen of deze ook bij patiënten gaat werken.
Geen magic bullet
Peeper beschouwt dit als een interessante vinding, maar plaatst wel een paar kanttekeningen. Hij denkt niet dat hiermee een magic bullet is gevonden. “Het is een combinatie die weliswaar resistentie uitstelt, maar de vraag is of het genezend gaat werken.” De onderzoekers zagen bij de proefdieren wel tumorregressie, maar de experimenten duurden drie weken, wat vrij kort is. Peeper verwacht dat bij langer durende experimenten een deel van de tumoren toch weer resistent zal worden en groei zal vertonen.
In tegenstelling tot de combinatie van BRAF- en MEK-remmers, die beide op de MAPK-signaalroute zijn gericht, blokkeert de combinatie met nelfinavir wel twee verschillende routes, waardoor het mogelijk effectiever is. Dat is een positief punt, vindt Peeper. “Maar de vraag is of je daarmee zo’n grote slag aan de tumor toebrengt, dat die daadwerkelijk minder gelegenheid krijgt tot het ontwikkelen van resistente populaties. Het valt dus te bezien of deze combinatie op de langere termijn een groter overlevingsvoordeel geeft.”
Daarbij komt dat te sterke onderdrukking van MITF weleens het omgekeerde resultaat kan hebben, waarschuwt Peeper. “Wij hebben laten zien dat ongeveer de helft van de melanoomcellen geen detecteerbare expressie van MITF heeft. Die cellen waren juist superresistent tegen BRAF-remmers, zelfs tegen de combinatie van BRAF- en MEK-remmers. Bovendien waren die cellen ook nog eens heel erg invasief”, vertelt hij.2 Onderdrukking van MITF zou een deel van de cellen dus gevoeliger kunnen maken voor BRAF- en MEK-remmers, maar een te lage expressie zou juist weer kunnen leiden tot een nieuwe populatie van resistente cellen.
Potentieel interessant
“Daarnaast staat het directe target van nelfinavir in melanoomcellen nog niet vast, en dat zou je eigenlijk wel willen weten.” Peeper noemt de bevindingen van Wellbrock interessant, met wellicht mogelijkheden voor de patiënt. “Maar klinische studies zullen moeten uitwijzen of het middel echt een beter effect heeft op het beloop van de ziekte, en het langer uitblijven van resistentie.”
“Melanomen zijn heel erg heterogeen. Die heterogeniteit is een groot probleem en dat ga je met deze combinatie niet voor iedereen oplossen.” Voor de toekomst verwacht hij vooral veel van combinaties van immunotherapie met precisiemedicijnen.
Referenties
1. Smith MP, et al. Cancer Cell 2016;29:270-84.
2. Müller J, et al. Nat Commun 2014;5:5712.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
