Angiogeneseremmers zoals sunitinib hebben de uitkomsten van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom verbeterd. Desondanks is deze ziekte vooralsnog niet te genezen. Tijdens het ESMO-congres in Madrid presenteerden onderzoekers de resultaten van twee studies, waaruit bleek dat zowel een combinatie van nivolumab plus ipilimumab als cabozantinib mogelijk nieuwe behandelopties zijn in de eerste lijn.
Nivolumab plus ipilimumab
Patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom ontvangen in de eerste lijn meestal sunitinib, een specifieke remmer van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF). Uit de gerandomiseerde fase 3-CheckMate 214-studie blijkt nu dat een combinatie van de immuuncheckpointremmers nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vergeleken met sunitinib geassocieerd is met een significant verbeterde algemene respons en overleving bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, gevorderd niercelcarcinoom.
De PD-1-remmer NIVO is geregistreerd voor de behandeling van eerder behandelde patiënten met gevorderd niercelcarcinoom (aRCC). Daarnaast lieten de resultaten van de fase 1b-CheckMate 016-studie recentelijk zien dat de combinatie van NIVO en de CTLA-4-remmer IPI veilig is en geassocieerd met een veelbelovende antitumoractiviteit bij wel en niet eerder behandelde aRCC-patiënten.1
De huidige gerandomiseerde fase 3-CheckMate 214-studie vergeleek de uitkomst van NIVO+IPI versus sunitinib bij nieuw-gediagnosticeerde aRCC-patiënten.2 De drie primaire uitkomstmaten waren de progressievrije en algemene overleving (PFS en OS) en het algemene responspercentage (ORR) bij patiënten met een gemiddeld of hoog risico. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de PFS, OS, ORR en de toxiciteit in de intention-to-treat (ITT)-populatie.
Verbeterde overleving
In totaal werden 547 patiënten behandeld met de combinatiebehandeling en 535 met sunitinib. “De ORR bij patiënten met een gemiddeld of hoog risico was 42% in de combinatie- en 27% in de sunitinibarm. Op het moment van analyse was de mediane responsduur niet bereikt in de combinatiearm en 18,2 maanden in de sunitinibarm. In deze patiëntenpopulatie was behandeling met NIVO+IPI vergeleken met sunitinib geassocieerd met een significant verbeterde OS. De mediane OS werd niet bereikt in de combinatiearm en was 26,0 maanden in de sunitinibarm (HR 0,63; 99,8% BI 0,44-0,89; p<0,0001). Waar er bij patiënten met een PD-L1-expressie <1% geen verschil in PFS was, was dit wel duidelijk het geval bij PD-L1-positieve (≥1%) patiënten. In die populatie was de mediane PFS 22,8 maanden na NIVO+IPI en 5,9 maanden na sunitinib (HR 0,48; 95% BI 0,28-0,82; p=0,0003). In de ITT-populatie was de ORR 39% in de combinatie- en 32% in de sunitinibarm. Daarnaast was er een significant verschil in de OS, maar niet in de PFS, tussen de twee studiearmen. De mediane OS werd niet bereikt in de combinatie- en was 32,9 maanden in de sunitinibarm (HR 0,68; 99,8% BI 0,49-0,95; p=0,0003).
Verder was sunitinib over het algemeen geassocieerd met meer toxiciteit en lagere kwaliteit van leven dan de combinatiebehandeling. Het percentage behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger was 46% in de combinatie- en 63% in de sunitinibarm. In de combinatiearm waren de meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger vermoeidheid (4% versus 9% na sunitinib), diarree (4% versus 5%) en misselijkheid (2% versus 1%). Deze resultaten ondersteunen de combinatie van NIVO+IPI als een nieuwe behandelingsoptie bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd aRCC”, aldus onderzoeker prof. dr. Bernard Escudier (Villejuif, Frankrijk).
Cabozantinib versus sunitinib
Veel patiënten ontwikkelen resistentie tegen middelen gericht tegen VEGF. Daarbij speelt verhoogde expressie van de kinases MET en AXL een rol. De tyrosinekinaseremmer cabozantinib remt de activiteit van meerdere kinases, waaronder MET, AXL en de VEGF-receptor. In de tweede lijn verbeterde behandeling met dit middel de overleving van patiënten met gemetastaseerd RCC (mRCC) in vergelijking met everolimus.3 De gerandomiseerde fase 2-studie CABOSUN vergeleek cabozantinib met de standaardbehandeling sunitinib in de eerste lijn bij mRCC-patiënten met een hoog of gemiddeld risico. Uit de eerste resultaten bleek dat de PFS gerapporteerd door de onderzoekers met cabozantinib significant verbeterde.4 Tijdens ESMO 2017 liet dr. Toni Choueiri (Boston, Verenigde Staten) zien dat de PFS per independent radiology committee (IRC) deze resultaten nu bevestigt.5
Langer progressievrij
In totaal 157 mRCC-patiënten kregen na 1:1 randomisatie ofwel cabozantinib (60 mg) of sunitinib (50 mg). De primaire uitkomstmaat was PFS, tot de secundaire uitkomstmaten behoorden ORR, OS en veiligheid. Ongeveer een jaar geleden bleek al dat behandeling met cabozantinib resulteerde in een significant langere mediane PFS gerapporteerd door de onderzoekers (8,2 versus 5,6 maanden met sunitinib).4 Een onafhankelijke review van de radiologische beelden bevestigt nu deze resultaten. De mediane PFS per IRC was 8,6 maanden met cabozantinib versus 5,3 maanden met sunitinib (HR 0,48; 95% BI 0,31-0,74; p=0,0008). In alle geanalyseerde subgroepen (risicogroep, wel of geen botmetastasen, MET-expressie) waren de resultaten in lijn met die van de totale studiepopulatie.
Hoewel de studie niet gepowerd was voor een OS-voordeel, zagen de onderzoekers wel een numerieke verbetering van de mediane OS (26,6 versus 21,2 maanden). Er waren geen nieuwe toxiciteitssignalen. Bijwerkingen van graad 3 of 4 kwamen voor bij 68% in de cabozantinib- en bij 65% in de sunitinibgroep.
Choueiri en collega’s hopen dat op basis van deze resultaten cabozantinib een van de opties kan worden in de eerste lijn bij mRCC-patiënten met een hoog of intermediair risico. Cabozantinib is al goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met aRCC na therapie met een middel gericht op VEGF.
Referenties
1. Hammers HJ, et al. J Clin Oncol 2017 Jul 5 [Epub ahead of print]
2. Escudier B, et al. ESMO 2017: abstract LBA5.
3. Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016;17:917-27.
4. Choueiri TK, et al. J Clin Oncol 2017;35:591-7.
5. Choueiri TK, et al. ESMO 2017: abstract LBA38.
Commentaar prof. dr. John Haanen, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
De OS-resultaten van de CheckMate 214-studie kwamen laat, maar waren dusdanig indrukwekkend dat deze studie als late breaking abstract in een van de presidential symposia werd geplaatst. In deze studie zaten relatief veel patiënten met een intermediaire of slechte prognose. Alleen in deze populatie deed de behandeling met NIVO+IPI het significant beter. In de groep patiënten met een goede prognose was het net andersom, daar deed sunitinib het beter dan de combinatie-immuuntherapie.
De studie is opzienbarend omdat er nu, in vergelijking met de eerste tyrosinekinaseremmers (TKI’s), een duidelijke verbetering is in de OS en ook in de ORR. Dat is de afgelopen tien jaar niet gebeurd. Dit is een heel grote vooruitgang voor een vrij grote patiëntengroep, waarvan de meesten een intermediair of hoog risico hebben. Opvallend was dat in de groep met een intermediair of hoog risico 9% een complete remissie had, dat wordt met de TKI’s niet gezien. Bij het melanoom is complete remissie een belangrijke voorspellende factor voor langdurige overleving.
De dosering is gebaseerd op een eerdere kleine studie, waarbij met een lage dosering IPI plus een hoge dosering NIVO de kans op een effect vergelijkbaar was, maar de kans op bijwerkingen aanzienlijk lager dan werd gezien met het melanoomschema. De patiënten hebben nog steeds wel immuungerelateerde bijwerkingen, maar het toxiciteitsprofiel van deze behandeling was in de CheckMate 214-studie niet slechter dan van sunitinib.
Interessant is dat het bij patiënten met een lage PD-L1-expressie niet uitmaakte welke behandeling ze kregen, terwijl er bij patiënten met 1% of meer PD-L1-aankleuring een belangrijk verschil was in de PFS.
Gezien de grootte van het effect op de totale overleving zal deze behandeling de standaard moeten gaan worden voor patiënten met een intermediair of hoog risico. Deze behandeling moet echter worden gegeven in centra met ervaring met combinatie-immuuntherapie om adequaat management van bijwerkingen te garanderen.
CABOSUN is een fase 2-studie met cabozantinib, een brede TKI. Dit middel is zeker niet minder toxisch en veel patiënten houden de dosering van 60 mg uiteindelijk niet vol. Het was een kleine studie, die wel een verschil laat zien in PFS en ook in OS, al was de studie voor dit laatste niet gepowerd. Het is niet zeker of deze relatief kleine studie voldoende is om sunitinib te verjagen uit de eerste lijn. Cabozantinib is al wel geregistreerd voor gebruik in de tweede lijn.
Deze twee studies kunnen niet met elkaar vergeleken worden, maar de data met NIVO+IPI zijn overtuigender dan wat de CABOSUN-studie laat zien vanwege het verschil in grootte van de studies. Verder moet er goed gekeken worden naar het bijwerkingenprofiel. Cabozantinib veroorzaakt behoorlijk wat toxiciteit, waaraan patiënten chronisch bloot worden gesteld en wat uiteindelijk de kwaliteit van leven negatief kan beïnvloeden. Als er een nieuwe studie zou komen, dan zou cabozantinib vergeleken moeten worden met NIVO+IPI als mogelijk nieuwe standaard. Een interessante vraag is wel wat bij falen van NIVO+IPI dan in de tweede lijn gegeven moet worden. Daarover bestaan nog geen gegevens. Voor patiënten met een laag risico blijft sunitinib de standaard, daar brengt ook de CABOSUN-studie geen verandering in.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
