Op 20 januari jl. werd in de Koepelkerk in Amsterdam het 24e Nationale Longkanker Symposium gehouden. Het programma bestond uit wetenschappelijke presentaties van nationale en internationale experts over de diagnostiek en behandeling bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en mesothelioom. Dit artikel geeft een impressie van dit informatieve en spraakmakende symposium.
Een van de presentaties betrof een overzicht van dr. Ronald Damhuis (IKNL, Amsterdam) over de internationale PACIFIC-studie en Nederlandse Suydersee-studie. De eerste resultaten van de gerandomiseerde fase 3-PACIFIC-studie lieten een significant betere progressievrije overleving (PFS) zien met durvalumab versus placebo na chemo-radiotherapie bij patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).1 Op basis van deze resultaten is consolidatietherapie met durvalumab geregistreerd en volgens de Nederlandse richtlijnen aanbevolen bij lokaal gevorderd NSCLC binnen zes weken na chemo-radiotherapie. Uit de geüpdatete resultaten blijkt durvalumab versus placebo ook de algehele overleving (OS) te verbeteren, met een driejaars-OS van respectievelijk 56,7% versus 43,6% en een vijfjaars-OS van 42,9% versus 33,1%.2
Damhuis: “De behandeling van gevorderd NSCLC is uitdagend vanwege de heterogeniteit in moleculaire en klinische kenmerken. Zo laten recente subgroepanalyses van de PACIFIC-studie zien dat durvalumab minder effectief is bij bepaalde groepen, zoals patiënten in Europa en patiënten met EGFR- of ALK-mutaties, een negatieve PD-L1-tumorexpressie en een lang tijdsinterval tussen de radiotherapie en de start met durvalumab.”
Het doel van de observationele Suydersee-studie is om het gebruik en de real-worldresultaten van durvalumab in kaart te brengen bij patiënten met stadium III-NSCLC in Nederland. Hiervoor werden gegevens van de Nederlandse Kankerregistratie verzameld. De resultaten van de Suydersee-studie laten zien dat durvalumab steeds vaker wordt voorgeschreven na chemo-radiotherapie bij patiënten met stadium III-NSCLC. Damhuis: “Terwijl slechts 20% van alle patiënten durvalumab kreeg in 2018, was dit 62% in 2021. De toename was vooral te zien nadat het middel halverwege 2019 werd vergoed. Durvalumab wordt vaker voorgeschreven bij patiënten met een goede performance score (PS), na gelijktijdige chemo-radiotherapie en na protonentherapie.”
Opvallend is dat de driejaars-OS in de Suydersee-studie beter was dan in de PACIFIC-studie (64% versus 57%). De resultaten van durvalumab waren beter bij patiënten met een hogere WHO-PS. Patiënten met een EGFR-mutatie hadden slechtere uitkomsten met durvalumab dan patiënten met een KRAS-mutatie of patiënten zonder deze mutaties. De timing van chemo-radiotherapie had geen invloed op de effectiviteit van durvalumab. De uitkomsten van durvalumab waren enigszins slechter bij een PD-L1-expressie van 1-49% versus een expressie van 50-99% en 0%. Damhuis: “De werkzaamheid van durvalumab bij patiënten met een negatieve PD-L1-expressie ondersteunt de aanbeveling om durvalumab ook bij deze patiëntengroep te gebruiken. Opmerkelijk is dat de groep waarbij durvalumab binnen zes weken na chemo-radiotherapie werd gestart, een enigszins slechtere OS had dan patiënten bij wie durvalumab later werd gestart.”
Volgens de Nederlandse richtlijnen is inductietherapie en chirurgie een optie bij patiënten met resectabel NSCLC. Met de komst van durvalumab is de plek van deze behandeloptie onduidelijk. In de Pampus-studie vergelijkt men de werkzaamheid van gelijktijdige chemo-radiotherapie plus durvalumab versus chemotherapie plus chirurgie versus chemo-radiotherapie plus chirurgie bij patiënten met stadium IIIA/B-NSCLC zonder drivermutaties en met een WHO-PS van 0 of 1. Damhuis: “De resultaten van deze studie laten zien dat de OS beter is bij patiënten die zijn behandeld met chemo-radiotherapie plus chirurgie dan in de andere twee armen. Vanwege een hoge kans op selectiebias zijn de resultaten van de behandelarmen niet direct met elkaar te vergelijken. De werkzaamheid van deze behandelingen moet verder worden onderzocht in gerandomiseerde studies.”
Adjuvante immunotherapie
Prof. dr. Enriqueta Felip (Barcelona, Spanje) presenteerde een gedetailleerd overzicht van adjuvante immunotherapie bij resectabel NSCLC. Hierbij richtte zij zich met name op de IMpower010-studie, waarin de uitkomst wordt onderzocht van adjuvante behandeling met atezolizumab versus beste ondersteunende zorg (BSC) bij patiënten met stadium IB-IIIA-NSCLC. De primaire uitkomstmaat is de onderzoekerbepaalde ziektevrije overleving (DFS), die hiërarchisch wordt bepaald bij patiënten met stadium II-IIIA en een PD-L1-tumorcelexpressie (TC) van minimaal 1%, in de gerandomiseerde stadium II-IIIA-populatie en in de intention-to-treat (ITT; stadium IB-IIIA)-populatie.
Felip: “In de eerste twee populaties was atezolizumab vergeleken met BSC geassocieerd met een significant betere DFS. In de ITT-populatie werd niet het vereiste significantieniveau bereikt.3 Een post-hoc subgroepanalyse liet zien dat bij patiënten met een PD-L1-TC <1% de DFS met atezolizumab versus BSC vergelijkbaar was (HR 0,97), terwijl deze verschilde bij een PD-L1-TC ≥1% (HR 0,66) en ≥50% (HR 0,43).”4
Binnen de PD-L1-TC ≥1%, stadium II-IIIA-populatie bleek het DFS-voordeel van atezolizumab onafhankelijk van het ziektestadium, de regionale lymfeklierstatus, het type chirurgie en het chemotherapieregime, met de uitzondering van cisplatine plus gemcitabine.5 De OS-resultaten zijn nog immatuur, maar suggereren in de PD-L1-positieve populatie een betere OS in de atezolizumab-arm.6 In de PD-L1-TC ≥1%-populatie was de vijfjaars-OS 76,8% met atezolizumab versus 67,5% met BSC en in de PD-L1-TC ≥50%-populatie was dit respectievelijk 84,8% versus 67,5%.
Uit de primaire toxiciteitsanalyse bleek dat in de atezolizumab-arm bijwerkingen van graad 3 of 4 voorkwamen bij 21,8% van de patiënten versus 11,5% van de patiënten in de BSC-arm.3 “Ten tijde van de OS-analyse werden geen nieuwe veiligheidssignalen geconstateerd. Door bijwerkingen van atezolizumab overleden vier patiënten (0,8%) en werd bij 18,2% van de patiënten de behandeling gestaakt”, aldus Felip.
Op grond van de positieve resultaten van de IMpower010-studie registreerden de EMA en FDA atezolizumab als adjuvante behandeling bij patiënten met vroeg-stadium-NSCLC en een PD-L1-TC van respectievelijk ≥50% en ≥1%. Om voor deze behandeling in aanmerking te komen, dienen patiënten in Europa een wildtype EGFR en ALK te hebben.
Volgens Felip is de PEARLS/KEYNOTE-091-studie een tweede belangrijke studie naar adjuvante immunotherapie bij patiënten met stadium IB-IIIA-NSCLC. “De resultaten lieten zien dat een éénjarige adjuvante behandeling met pembrolizumab versus placebo geassocieerd was met een significant betere DFS in de totale populatie (HR 0,76; 95% BI 0,63-0,91; p=0,0014), maar niet bij patiënten met een PD-L1-tumor proportion score (TPS) van ≥50% (HR 0,82; 95% BI 0,57-1,18; p=0,14).7 Een subgroepanalyse van de totale populatie liet zien dat het DFS-voordeel van pembrolizumab aanwezig was in alle subgroepen, behalve bij patiënten die geen adjuvante chemotherapie hadden gekregen en bij plaveiselcelcarcinoom.
De OS-resultaten zijn nog immatuur. Verder waren de bijwerkingen van pembrolizumab vergelijkbaar met die van atezolizumab in de IMpower010-studie. Vier van de 580 patiënten (0,7%) overleden door bijwerkingen van pembrolizumab en bij 19,8% van de patiënten werd de behandeling met pembrolizumab wegens bijwerkingen gestopt.
De resultaten van de IMpower010- en PEARLS/KEYNOTE-091-studie ondersteunen het gebruik van adjuvante immunotherapie bij patiënten met vroeg-stadium-NSCLC. Hierbij is het testen van PD-L1 en drivermutaties van belang en zijn er aanwijzingen dat de analyse van circulerend tumor-DNA een geïndividualiseerde therapie kan ondersteunen”,8 aldus Felip.
PEMMELA-studie
Longarts dr. Sjaak Burgers (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) hield een presentatie over de resultaten van de PEMMELA-studie bij patiënten met mesothelioom. Na een stijging tussen ongeveer 1991 en 2010 fluctueert de incidentie van deze maligniteit al ruim tien jaar rond de 570 patiënten per jaar, waarvan ongeveer 85% man.9 De prognose bij mesothelioom is nog altijd zeer slecht, met een OS-percentage na vijf jaar van 7% bij patiënten gediagnosticeerd tussen 2010 en 2020.
“Uit de resultaten van een real-worldstudie van het Antoni van Leeuwenhoek en het Erasmus MC in Rotterdam bij 135 patiënten met mesothelioom bleek dat tweedelijnsbehandeling met nivolumab geassocieerd was met een objectief responspercentage (ORR) van slechts 10%, een mediane PFS van 2,3 maanden en een mediane OS van 6,7 maanden.10 Deze resultaten bevestigen dat er sterke behoefte is aan effectievere therapieën voor mesothelioom”, aldus Burgers.
“Lenvatinib is een multikinaseremmer die enerzijds angiogenese blokkeert en anderzijds antitumorimmuunresponsen bevordert. Daarnaast weten we dat angiogeneseremmers een synergistische combinatie vormen met immuuncheckpointremmers, zoals PD-1-remmers.11 Zo ook lenvatinib en pembrolizumab, die als combinatiebehandeling geassocieerd waren met een ORR van 27-67% bij verschillende solide tumoren, waaronder niercel- en endometriumcarcinoom, en hiervoor in Europa ook geregistreerd zijn.12,13
Er is dus een rationale om tweede- of derdelijnsbehandeling met lenvatinib en pembrolizumab te onderzoeken bij patiënten met mesothelioom die eerder behandeld waren met chemotherapie, en wel in de eenarmige fase 2-PEMMELA-studie. De primaire uitkomstmaat van deze studie is de onderzoekerbepaalde ORR.
In totaal werden 38 patiënten (87% man) geïncludeerd met een mediane leeftijd van 71 jaar en voornamelijk (90%) epitheliale tumoren.14 Van de tumoren was 47% PD-L1-positief. De combinatiebehandeling bleek geassocieerd met een zeer hoge onderzoekerbepaalde ORR: 58%. De centraal bepaalde ORR was 42%”, vertelde Burgers.
De meest voorkomende bijwerkingen van de combinatiebehandeling waren vermoeidheid, schorheid, anorexia en diarree, maar deze waren vrijwel uitsluitend van graad 1 of 2. Bij 76% van de patiënten werd lenvatinib in dosis verlaagd of gestopt. Bij 8% van de patiënten werd de behandeling met pembrolizumab gestaakt.
In een vergelijkbare studie onderzoekt men de uitkomst van nintedanib in combinatie met pembrolizumab bij patiënten met eerder behandeld mesothelioom. Burgers: “Bij dertig geïncludeerde patiënten was deze combinatiebehandeling geassocieerd met een ORR van 24%.15 De combinatie van een multikinaseremmer en pembrolizumab lijkt dus veelbelovend bij refractair mesothelioom. In de tussentijd is de standaard eerstelijnsbehandeling echter veranderd en worden de meeste patiënten niet meer behandeld met chemotherapie, maar met nivolumab plus ipilimumab. Daarom openden we recentelijk in de PEMMELA-studie een tweede cohort met patiënten die eerder met nivolumab plus ipilimumab werden behandeld. Daarnaast onderzoeken we momenteel de achterliggende pathologische mechanismen, onder andere door middel van single-cell RNA sequencing.”
T-celtherapie
Dr. Willemijn Theelen, longarts in het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam, hield een presentatie over T-celtherapie binnen de oncologie. Momenteel worden van deze cellulaire immunotherapieën verschillende varianten onderzocht, waaronder behandeling met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL-therapie), CAR-T-cellen en T-cellen gemodificeerd met een specifieke T-celreceptor.
“TIL-therapie is een gepersonaliseerde behandeling met autologe T-cellen die uit de tumor worden geïsoleerd, ex vivo geëxpandeerd en na vier tot zes weken intraveneus worden teruggegeven aan de patiënt die eerst met lymfodepleterende chemotherapie is behandeld. Om de T-cellen in vivo te expanderen en de antitumorrespons te bevorderen, wordt aan de patiënt bovendien interleukine-2 toegediend. Twee à drie weken ná de T-celinfusie wordt de patiënt uit het ziekenhuis ontslagen en nog eens drie tot vier weken later wordt het effect van de TIL-therapie met een CT-scan bepaald”, legde Theelen uit.
TIL-therapie werd voor het eerst toegepast bij patiënten met gemetastaseerd melanoom, bij wie de behandeling geassocieerd bleek met duurzame responsen bij tot 20% van de patiënten.16 Recentelijk bleek uit een overwegend Nederlandse fase 3-studie dat bij patiënten met gevorderd melanoom TIL-therapie versus ipilimumab geassocieerd was met een betere PFS, ORR en OS.17 Wel had 100% van de patiënten behandeld met TIL-therapie versus 57% van de patiënten met ipilimumab bijwerkingen van graad 3 of meer. Daarnaast liet onderzoek bij longkanker zien dat bij twee van de dertien eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd NSCLC TIL-therapie geassocieerd was met een complete respons van minimaal achttien maanden.18
In de internationale IOV-LUN-202-studie, die onder andere in het Antoni van Leeuwenhoek loopt, evalueert men de uitkomst van TIL-therapie bij fitte, eerder behandelde patiënten met gevorderd NSCLC zonder afwijkingen in EGFR, ALK of ROS1. De patiënten worden verdeeld in groepen met PD-L1-negatieve en -positieve tumoren en de primaire uitkomstmaat is de ORR.
Theelen: “De preliminaire resultaten van deze studie suggereren dat TIL-therapie bij patiënten met gevorderd NSCLC uitvoerbaar is en geassocieerd met ernstige, maar hanteerbare toxiciteit. Hierbij speelt een optimale selectie van fitte patiënten met een goede long- en hartfunctie en indolente tumoren een belangrijke rol. Nog onvoldoende duidelijk is de voorspellende waarde van de tumor mutational burden, het tumorvolume en de tumorheterogeniteit en een respons op een eerdere behandeling met immuuncheckpointremmers.”
Naast bovengenoemde presentaties was er tijdens het Nationale Longkanker Symposium aandacht voor de gerandomiseerde MEDIASTrial bij patiënten met operabel NSCLC, mediastinale stadiëring bij NSCLC, de productie van geneesmiddelen door apothekers, de behandeling van mesothelioom anno 2023 en fase 1-studies bij patiënten met thoracale tumoren.
Referenties
1. Antonia SJ, et al. N Engl J Med 2017;377:1919-29.
2. Spigel DR, et al. J Clin Oncol 2022;40:1301-11.
3. Felip E, et al. Lancet 2021;398:1344-57.
4. Felip E, et al. Ann Oncol 2021;32(suppl_5):S1283-S1346.
5. Altorki N, et al. J Thorac Oncol 2021;16(suppl):S845-6.
6. Wakelee H, et al. WCLC 2022: abstr PL03.09.
7. O'Brien M, et al. Lancet Oncol 2022;23:1274-86.
8. Zhou C, et al. Ann Oncol 2021;32(suppl_7):S1373-91.
9. Incidentie van long- en buikvlieskanker (NKR). Te raadplegen via nkr-cijfers.iknl.nl
10. Cantini L, et al. Transl Lung Cancer Res 2020;9:1169-79.
11. Manegold C, et al. J Thorac Oncol 2017;12:194-207.
12. Lee CH, et al. J Clin Oncol 2018:36(suppl):4560.
13. Makker V, et al. J Clin Oncol 2018;36(suppl):5596.
14. Douma LAH, et al. J Thorac Oncol 2022;17(suppl):OA04.06.
15. Danlos F, et al. Ann Oncol 2021;32(suppl_5):S1199-S1204.
16. Andersen R, et al. Clin Cancer Res 2016;22:3734-45.
17. Rohaan MW, et al. N Engl J Med 2022;387:2113-25.
18. Creelan BC, et al. Nat Med 2021;27:1410-8.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer, en Carmen Paus, MSc., medical writer
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
