Immunotherapie biedt ook voor patiënten met niet-kleincellige longtumoren nieuwe perspectieven. Op een presidential symposium tijdens ESMO 2016 werden enkele belangrijke ontwikkelingen op dit gebied besproken. Goed nieuws viel te melden over pembrolizumab als eerstelijnsbehandeling, al dan niet in combinatie met chemotherapie, en over atezolizumab als tweedelijnstherapie. Tegenvallend nieuws was er over het gebruik van nivolumab in de eerste lijn. Intrigerend is de wisselende betekenis die PD-L1 lijkt te hebben. Nu eens is de invloed ervan groot, dan weer lijkt het er niet toe te doen.
Een presidential symposium is een van de hoogtepunten van een congres zoals ESMO. De sprekers worden ervoor uitgenodigd omdat hun onderzoek volgens de organisatoren baanbrekend is en kan leiden tot significante veranderingen van de klinische praktijk. Na de presentatie worden de sterke en zwakke punten van bevindingen en nog resterende losse eindjes besproken door enkele topexperts in het betreffende onderzoeksveld.
Eerstelijns pembrolizumab
Pembrolizumab heeft grote potentie als eerstelijnsbehandeling voor patiënten bij wie de niet-kleincellige longkanker (NSCLC) in hoge mate PD-L1 tot expressie brengt. Dat is de belangrijkste conclusie van de KEYNOTE-024-trial, die werd gepresenteerd door prof. dr. Martin Reck van de longkliniek in het Duitse Grosshansdorf.1
Pembrolizumab, een gehumaniseerd PD-1-antilichaam, is in Europa toegelaten als tweedelijnsmiddel voor patiënten met NSCLC met PD-L1-expressie in de tumor. Deze studie was opgezet om de bruikbaarheid van het middel als eerstelijnsbehandeling te onderzoeken.
Aan de trial namen 305 patiënten uit zestien landen deel. Zij werden at random ingedeeld in een groep die pembrolizumab kreeg of in de standaardarm, die platinumbevattende combinatiechemotherapie kreeg. Patiënten bij wie de tumor ondanks de behandeling doorgroeide, mochten uit de standaardarm overstappen naar de experimentele groep. Hiervan maakte maar liefst 44% gebruik. Patiënten met mutaties in EGFR en ALK werden niet geïncludeerd, daar er voor hen targeted therapieën bestaan. Dit geldt overigens ook voor de andere in dit artikel besproken studies.
De primaire uitkomstmaat van de studie was progressievrije overleving. Pembrolizumab zorgde voor een significante verlenging hiervan: 10,3 tegen 6 maanden (HR 0,5) in de controlegroep. Ook op de secundaire uitkomstmaat, de algehele overleving, scoorde pembrolizumab beter. Na zes maanden was 80% van de patiënten op het middel nog in leven tegen 72% van degenen uit de controlegroep (HR 0,6). “Deze laatste uitkomst is opmerkelijk”, aldus Reck, “gelet op het relatief grote aantal patiënten dat uit de controlearm overstapte op pembrolizumab.” Ook het percentage responderende patiënten was groter in de pembrolizumabgroep (45% versus 28%), de respons bleef langer bestaan en deze patiënten vertoonden significant minder relatief ernstige bijwerkingen (26% versus 53%).
Reck verwacht dat de uitkomsten van deze trial grote invloed zullen hebben op het beleid bij de patiënten met een gevorderde NSCLC bij wie PD-L1 in meer dan 50% van de tumorcellen tot expressie komt. Op alle gemeten uitkomstmaten scoort pembrolizumab beter dan de tot nog toe gebruikelijke behandeling. “De mate van PD-L1-expressie zal bepalen wie voor deze behandeling in aanmerking komt”, is zijn conclusie. Een belangrijke, nog onbeantwoorde vraag is of en in hoeverre patiënten met een lagere PD-L1-expressie baat hebben bij pembrolizumab in deze setting.
Pembrolizumab en chemotherapie
Pembrolizumab, maar nu als eerstelijnsmiddel gecombineerd met chemotherapie, kwam ook aan de orde in de presentatie van dr. Corey Langer, verbonden aan het Abramson Cancer Center van de University of Pennsylvania, Verenigde Staten.
Langer deed verslag van de fase 2-KEYNOTE-021-trial.2 Hierin werden 123 patiënten met niet-squameuze NSCLC stadium IIIB en IV behandeld met vier kuren carboplatine en pemetrexed (500 mg/m2 om de 3 weken), al dan niet gecombineerd met pembrolizumab (200 mg om de 3 weken) gedurende 24 maanden. De onderzoekers denken dat een combinatie van chemo- en immunotherapie voordelen heeft. Ze verwachten dat de chemotherapie remmende immuuncellen zoals Treg’s kan uitschakelen en dat meer tumorantigenen gepresenteerd worden als kankercellen doodgaan. Ook zijn er aanwijzingen dat chemotherapie de expressie van PD-L1 bevordert.
Na een mediane follow-up van ruim tien maanden noteerden de onderzoekers een significant groter objectief responspercentage van 55% bij de patiënten die naast de chemotherapie ook pembrolizumab kregen versus 21% bij de patiënten die alleen chemotherapie kregen (p=0,0016). De respons was het hoogst (circa 80%) bij patiënten bij wie PD-L1 in meer dan de helft van de tumorcellen tot expressie kwam. Toevoeging van pembrolizumab aan de chemotherapie leidde ook tot een betere mediane progressievrije overleving (13 versus 8,9 maanden). De totale overleving was in beide armen van de studie vergelijkbaar: ongeveer 92% was zes maanden na het begin van de behandelingen nog in leven.
Wel werden in de met pembrolizumab behandelde groep vaker ernstige bijwerkingen (graad 3 of hoger) gezien dan in de met chemotherapie behandelde groep (39% tegen 26%). Toch had dit nauwelijks invloed op het percentage patiënten dat de behandeling staakte of op het optreden van aan de behandeling gerelateerde sterfte. De meest voorkomende bijwerkingen betroffen vermoeidheid en misselijkheid bij de patiënten die naast de chemotherapie ook pembrolizumab kregen en bloedarmoede in de controlegroep.
“Als deze bevindingen in een reeds lopende fase 3-studie worden bevestigd, zal dit zeker leiden tot drastische aanpassingen van het beleid bij gemetastaseerd NSCLC”, verwacht Langer.
Atezolizumab
Een tweede PD-L1-remmer die in Kopenhagen ter sprake kwam, was atezoluzimab. In zijn voordracht deed dr. Fabrice Barlesi van de Aix-Marseille Université, Frankrijk, verslag van de uitkomsten van de OAK-studie, de eerste fase 3-studie met dit middel als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd NSCLC.3 Deze blijkt tot een significant betere overleving te leiden vergeleken met standaard chemotherapie.
Voor de studie werden 1.225 patiënten geïncludeerd. Dezen werden ingedeeld afhankelijk van het niveau van PD-L1-expressie, het aantal voorafgaande chemokuren en histologische kenmerken van de tumoren (squameus of niet). Vervolgens werden zij gerandomiseerd. Patiënten in de onderzoeksarm kregen om de 3 weken 1.200 mg i.v. atezoluzimab, degenen in de controlegroep 75 mg/m2 docetaxel, eveneens elke 3 weken.
Bij een vooraf geplande analyse van de gegevens van 850 patiënten vonden de onderzoekers dat de totale overleving bij de patiënten die atezoluzimab kregen 27% beter was dan bij die in de controlegroep (p=0,0003). Opvallend was dat alle patiënten profiteerden van de behandeling, zelfs die met een lage of vrijwel afwezige expressie van PD-L1. Dat wil niet zeggen dat de expressie geen invloed had. Bij de 33,3% van de patiënten met de hoogste expressie was de overleving met atezoluzimab 59% langer dan in dezelfde groep die chemotherapie kreeg (p<0,0001). Zelfs patiënten zonder PD-L1-expressie profiteerden significant van atezoluzimab ten opzichte van de controlegroep. Hun overleving was 25% langer. Het histologische type van de tumor was hierbij niet van belang. Er vielen weinig ernstige aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen te noteren.
Het onderzoek roept de nodige vragen op over de PD-L1-expressie. Blijkbaar is deze geen duidelijke marker voor de selectie van patiënten voor wie behandeling met atezoluzimab het profijtelijkst is.
Nivolumab
Hoewel nivolumab in klinische trials zijn waarde als tweedelijnsmiddel voor patiënten met vergevorderde NSCLC al heeft bewezen, moet zijn waarde als eerstelijnsbehandeling nog blijken. De resultaten van de hiervoor opgezette CheckMate 026-trial zijn vooralsnog negatief: nivolumab scoorde niet beter dan de gebruikelijke chemotherapie.4 Dat bleek uit de presentatie van dr. Mark Socinski van het Florida Hospital Cancer Institute in Orlando, Verenigde Staten. Mogelijk worden de resultaten vertekend door de samenstelling van de patiëntenpopulatie waarmee dit onderzoek werd uitgevoerd. Een eerdere fase 1-trial had immers veelbelovende resultaten laten zien bij patiënten met gevorderd NSCLC en PD-L1-expressie in 1% of meer van de tumorcellen.
In deze fase 3-trial werd nivolumab vergeleken met chemotherapie op basis van platinahoudende middelen. Patiënten voor wie een targeted behandeling mogelijk is, waren ook hier van de studie uitgesloten. Als primaire uitkomstmaat was gekozen voor de progressievrije overleving. Deze werd beoordeeld door een onafhankelijke commissie van radiologen voor de patiënten met PD-L1-expressie in meer dan 5% van de tumorcellen.
In de trial werden 541 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar nivolumab of chemotherapie. Patiënten uit de laatste groep bij wie de behandeling niet werkte, kregen de mogelijkheid om op nivolumab over te stappen, maar dan als tweedelijnsbehandeling.
Onder de 423 patiënten met meer dan 5% PD-L1-expressie was de mediane progressievrije overleving na behandeling met nivolumab 4,2 maanden, tegen 5,9 maanden na chemotherapie (HR 1,15; p=0,25). De mediane totale overleving was 14,4 maanden na nivolumab tegen 13,2 maanden in de chemotherapiegroep. Behandeling met nivolumab leidde wel tot minder ernstige aan de behandeling te relateren bijwerkingen. Die traden op bij 18, respectievelijk 51% van de deelnemende patiënten.
Socinski ging uitgebreid in op mogelijke verklaringen voor de teleurstellende uitkomsten van deze trial, na het eerdere optimisme op basis van een fase 1-studie. Het marginale verschil in de geconstateerde totale overleving is mogelijk te verklaren doordat veel patiënten die aanvankelijk chemotherapie kregen, overstapten op nivolumab. Bovendien was de chemotherapiegroep niet geheel representatief. Ze bevatte relatief veel vrouwen en patiënten van Aziatische komaf, van wie bekend is dat ze in het algemeen wat beter reageren op chemotherapie. Al met al is er volgens Socinksi voorlopig alleen plaats voor nivolumab als eerstelijnsmiddel wanneer het lukt om die patiënten te identificeren die er wel baat bij hebben. Mogelijk zijn dat patiënten met een hoger percentage PD-L1-positieve cellen. Een andere mogelijkheid is dat een combinatie van nivolumab en ipilimumab als eerste behandeling effectiever is. Deze combinatie wordt momenteel onderzocht in de CheckMate 227-studie.
Referenties
1. Reck M, et al. N Engl J Med 2016;375:1823-33.
2. Langer CJ, et al. Lancet Oncol 2016;17:1497-508.
3. Barlesi F, et al. ESMO 2016; abstract LBA44.
4. Socinski M, et al. ESMO 2016; abstract LBA7.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Commentaar prof. dr. Egbert F. Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek en VUmc, Amsterdam
Immunotherapie, in het bijzonder de PD-1-remmers, hebben de laatste twee jaar voor een aardverschuiving gezorgd in de behandeling van het gemetastaseerd longcarcinoom. Sinds het ESMO-congres van 2016 is duidelijk geworden dat de rol van deze klasse medicamenten zich niet beperkt tot de tweedelijnsbehandeling, maar dat ze, voor geselecteerde patiënten, ook een plaats hebben in de behandeling van nieuw gediagnosticeerde patiënten met longkanker. De resultaten van de KEYNOTE-024- en CheckMate 026-studies zullen door ieder die betrokken is bij de behandeling van longkanker nog lang besproken worden. Immers, voor het eerst is er voor longkankerpatiënten een weinig toxische behandeling voorhanden die wellicht uitzicht biedt op langdurige overleving.
Zoals gewoonlijk bij dergelijke opvallende nieuwe bevindingen zijn er ook na de presentaties van de beide eerstelijnsstudies met pembrolizumab en nivolumab meer vragen dan antwoorden. De belangrijkste lijkt te zijn wat de rol van de voorgestelde immunohistochemische predictieve biomarker PD-L1 is. Een opmerkelijke bevinding in de CheckMate 026-studie is dat bij patiënten met >50% PD-L1-positieve tumorcellen, de progressievrije overleving (PFS) na behandeling met nivolumab en na chemotherapie identiek was. In de KEYNOTE-024-studie is er een belangrijk verschil in PFS bij patiënten met dezelfde PD-L1-positiviteit ten faveure van de met pembrolizumab behandelde patiënten. Vooralsnog is er geen redelijke verklaring voor deze bevinding die consequenties moet hebben voor de initiële diagnostiek van patiënten met een gemetastaseerd longcarcinoom.
Inmiddels is pembrolizumab door de FDA goedgekeurd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met een gemetastaseerd longcarcinoom met >50% PD-L1-expressie. Het ligt in de lijn van de verwachting dat de EMA begin 2017 tot eenzelfde oordeel zal komen. In dat geval zal de druk op het duregeneesmiddelenbudget verder gaan toenemen, ook al omdat in verdere lijnen van behandeling immunotherapie ongeacht de mate van PD-(L)1-expressie een belangrijke rol heeft. Met andere woorden: voor vrijwel elke patiënt met gemetastaseerde longkanker die in aanmerking komt voor systemische behandeling is er ergens in zijn of haar behandeltraject een indicatie voor immunotherapie. Voor alle stakeholders in de gezondheidszorg ligt er een belangrijke opgave dit op een goed gereguleerde en transparante (ondubbelzinnige) manier mogelijk te maken.
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
