Na jaren van relatief weinig vooruitgang is de behandeling van niet-spierinvasief blaascarcinoom in een fase beland waarin zich veelbelovende nieuwe behandelopties aftekenen. Dr. Joost Boormans, hoofd afdeling Urologie van het Erasmus MC in Rotterdam, schetst de belangrijkste. Een deel ervan berust op onderzoek waar zijn afdeling aan heeft bijgedragen.
Al jarenlang zijn blaasspoelingen met Bacillus Calmette Guérin-vaccin (BCG) en chemotherapie - vaak mitomycine C - de standaard aanvullende behandelingen na transurethrale tumorresectie (TURT) bij patiënten met niet-spierinvasief blaascarcinoom (NMIBC). De effectiviteit van deze behandelingen bestaat uit het verlagen van het risico op recidief in de blaas, verlenging van de recidiefvrije overleving en soms ook uitstel van totale resectie van de blaas.
De laatste jaren is er een aanhoudend tekort aan BCG als gevolg van verminderde productie. Daarom wordt er gezocht naar alternatieve behandelingen waar geen of minder BCG voor nodig is. Een van deze onderzoeken is de NIMBUS-studie geweest, waarin een minder intensief behandelschema werd vergeleken met het standaardschema bij patiënten met NMIBC. Uit deze studie kwam echter naar voren dat een behandeling met minder BCG-spoelingen aanleiding gaf tot meer recidieven dan het standaardschema. Na een follow-up van twaalf maanden was het risico op recidief meer dan verdubbeld: 27% versus 12%.1 Joost Boormans concludeert: “Dit betekende helaas dat de dringende behoefte aan alternatieven voor de BCG-standaardbehandeling blijft bestaan. Gelukkig zijn er diverse hoopgevende ontwikkelingen te melden.”
Basispakket
Chemohyperthermie is een modaliteit waarbij verwarming van de blaasspoeling of de blaas zelf de permeabiliteit van het blaasepitheel voor chemotherapie verhoogt. Er zijn ook aanwijzingen dat hyperthermie leidt tot remming van de DNA-repairmechanismen, waardoor de gevoeligheid van de tumor voor chemotherapie tijdelijk toeneemt. Boormans is blij dat chemohyperthermie per 1 januari 2022 als aanvullende behandeling voor vergoeding in aanmerking komt voor bepaalde patiënten met hoog-risicoziekte. Dit staat in het recent uitgebrachte standpunt van Zorginstituut Nederland.2 Boormans citeert: “De vergoeding geldt voor patiënten met intermediair of hoog-risico papillair NMIBC zonder carcinoma in situ (CIS) bij wie BCG niet succesvol was en bij degenen die een contra-indicatie hebben voor BCG of voor wie BCG niet beschikbaar is, en die anders zouden zijn aangewezen op een radicale cystectomie.”
Uit een recent gepubliceerd retrospectief onderzoek van onder andere het Erasmus MC is de waarde van chemohyperthermie voor BCG-refractaire patiënten gebleken.3 Het onderzoek omvatte patiënten die minimaal vijf instillaties met chemohyperthermie hadden gehad en niet voor radicale cystectomie in aanmerking kwamen of deze weigerden. Na een jaar was 53% vrij van hooggradig recidief en na twee jaar 35%. Slechts één patiënt had een bijwerking van graad 3 of 4, namelijk een graad 3-urineweginfectie.
Immunotherapie
In juli 2021 zijn positieve resultaten gepubliceerd van de KEYNOTE-057-studie met de PD-1-remmer pembrolizumab (intraveneus, elke drie weken) bij BCG-refractaire patiënten met CIS, met of zonder papillaire blaastumoren, die niet voor radicale cystectomie in aanmerking kwamen of deze weigerden.4 Boormans beschrijft de studie en de belangrijkste resultaten: “Het is een eenarmige studie waar wij in geparticipeerd hebben, maar die inmiddels gesloten is voor inclusie. 41% van de patiënten had een complete respons na drie maanden en na een jaar nog ongeveer 20%. Complete respons was gedefinieerd als normale bevindingen bij cystoscopie en afwezigheid van tumorcellen bij urineonderzoek, dus niet uit biopten. Ik betwijfel of deze behandeling brede toepassing gaat krijgen in deze patiëntengroep, enerzijds vanwege de kosten, maar ook vanwege de systemische bijwerkingen; 13% van de patiënten had bijwerkingen van graad 3 of 4.”
Boormans verwacht een vervolgpublicatie met meer mature data over ongeveer twee jaar. De FDA heeft de eerdere voorlopige goedkeuring van pembrolizumab op grond van de huidige resultaten omgezet in een definitieve goedkeuring voor patiënten met CIS; er is nog geen Europese goedkeuring.
BCG plus pembrolizumab
Urotheelcarcinoom van de blaas brengt PD-1 tot expressie, en voor PD-1/PD-L1-checkpointremmers is aangetoond dat ze effectief zijn in de gemetastaseerde fase van de ziekte. Dit gegeven maakt het interessant om te zien of de combinatie van lokale immuunstimulatie met BCG en systemische immuunstimulatie met een checkpointremmer tot een versterkte immuunrespons op blaastumoren leidt. Dit is de primaire onderzoeksvraag in de wereldwijde fase 3-KEYNOTE-676-studie.5 Hierin worden BCG-naïeve patiënten met NMIBC gerandomiseerd tussen zes standaard BCG-spoelingen en dezelfde BCG-spoelingen, maar dan gecombineerd met pembrolizumab, één keer per drie weken. In een tweede cohort krijgen patiënten in eerste instantie alleen de zes standaard BCG-inductiespoelingen en worden ze daarna, in geval van persisterende ziekte, gerandomiseerd tussen voortgezette behandeling met BCG of BCG in combinatie met pembrolizumab.
Boormans is onder andere benieuwd naar hoe de gecombineerde immuunstimulatie gaat uitpakken wat betreft de toxiciteit: “Op dit moment kunnen we daar nog niets over zeggen, omdat het een lopende studie is. Wij zijn een van de drie Nederlandse centra die eraan meedoen. De andere twee zijn Maastricht UMC+ en UMC Utrecht. Opmerkelijk is dat de beschikbaarheid van BCG voor de deelnemende patiënten gegarandeerd wordt door de sponsor, wat wel een beetje wringt met de huidige BCG-tekorten in de reguliere zorg.”
Nadofaragene firadenovec
Boormans noemt nog twee andere veelbelovende innovatieve ontwikkelingen. De eerste is een vorm van intravesiculaire gentherapie die gericht is op de vorming van interferon-alfa2b (IFNa) in het blaasepitheel. Boormans legt uit hoe deze behandeling met nadofaragene firadenovec werkt: “Een gemodificeerd, replicatiedeficiënt, adenoviraal construct met daarin een DNA-fragment dat codeert voor IFNa, wordt in de blaas ingebracht en zet het blaasepitheel aan tot lokale productie van IFNa. Deze experimentele benadering heeft in een fase 3-studie positieve resultaten laten zien bij patiënten met NMIBC die niet respondeerden op BCG.6 Meer dan de helft van de patiënten met CIS had een complete respons - in dit geval op basis van biopten - drie maanden na de eerste toediening; bij 45% van hen was de respons nog steeds aanwezig na twaalf maanden.”
Intravesiculair device
Als laatste innovatieve benadering vestigt Boormans de aandacht op wat hij noemt “een soort krakeling met afgifte van chemotherapie”. Hij doelt op het Tar-200-device, dat via een cystoscoop in de blaas wordt ingebracht. “Dit device kan chemotherapie, bijvoorbeeld gemcitabine of doxorubicine, lokaal en gedurende langere tijd in de blaas afgeven.” Hiermee zijn al positieve resultaten gemeld in vroeg klinisch onderzoek. Het Canisius Wilhelmina Ziekenhuis (Nijmegen), Antoni van Leeuwenhoek (Amsterdam) en UMC Utrecht doen mee aan lopend onderzoek met deze technologie.
Referenties
1. Grimm MO, et al. Eur Urol 2020;78:690-8.
2. Standpunt chemohyperthermie bij een bepaalde vorm van blaaswandkanker (NMIBC). Te raadplegen via https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/standpunten/2021/10/12/standpunt-chemohyperthermie-bij-nmibc.
3. Pijpers OM, et al. Urol Oncol 2022;40:62:e13-62.e20.
4. Balar AV, et al. Lancet Oncol 2021;22:919-30.
5. Efficacy and Safety of Pembrolizumab (MK-3475) in Combination With Bacillus Calmette-Guerin (BCG) in High-Risk Non-Muscle Invasive Bladder Cancer (HR NMIBC) (MK-3475-676/KEYNOTE-676). Te raadplegen via clinicaltrials.gov
6. Boorjian SA, et al. Lancet Oncol 2021;22:107-17.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
