Het onderzoek naar de behandeling van urogenitale tumoren is volop in beweging, zo bleek op het recente European Cancer Congress te Wenen. Uit diverse studies blijkt bijvoorbeeld dat immune-checkpointblokkade en andere vormen van doelgerichte therapie de overleving van patiënten met urogenitale tumoren verbeteren terwijl patiënten een relatief goede kwaliteit van leven behouden. Andere studies lieten positieve resultaten zien op het gebied van chemotherapie en remming van osteolyse. In deze bijdrage een selectie van deze studies.
Een recente fase 2-studie liet zien dat nivolumab, een remmer van de immune-checkpointreceptor PD-1, bij patiënten met gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC) geassocieerd is met aanzienlijke antitumoractiviteit en een beheersbaar veiligheidsprofiel.1 De gerandomiseerde fase 3-studie CheckMate 025 onderzocht de uitkomst van nivolumab vergeleken met de mTOR-remmer everolimus, de standaardzorg, bij 821 mRCC-patiënten na voorafgaande antiangiogenesebehandeling.2,3
Analyse van de primaire uitkomstmaat liet een significant verbeterde totale overleving (OS) zien in de nivolumab- ten opzichte van de everolimusarm (25,0 versus 19,6 maanden; HR 0,73; 95% BI 0,57-0,93; p=0,002). Bovendien was de behandeling met nivolumab geassocieerd met een significant verhoogd totaleresponspercentage (ORR; 25% versus 5% voor everolimus; p<0,0001). De mediane progressievrije overleving (PFS) was vergelijkbaar in beide armen (4,6 maanden in de nivolumab- versus 4,4 maanden in de everolimusarm).
De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen na nivolumab waren vermoeidheid (33%), misselijkheid (14%) en pruritus (14%) en na everolimus vermoeidheid (34%), stomatitis (30%) en anemie (24%). Graad 3- tot 4-bijwerkingen kwamen minder frequent voor bij nivolumab (19%) dan bij everolimus (37%). “Er waren geen behandelingsgerelateerde sterfgevallen in de nivolumabarm. Bovendien leidde toxiciteit na nivolumab vergeleken met everolimus minder vaak tot onderbreking van de behandeling”, aldus prof. dr. Padmanee Sharma (Houston, Verenigde Staten). Op basis van deze positieve resultaten heeft de FDA aan nivolumab een doorbraakaanduiding toegekend.
METEOR
De ontwikkeling van resistentie tegen VEGF- of mTOR-gerichte therapie vormt een uitdaging bij de behandeling van gevorderd RCC. Een toenemend aantal studies suggereert dat resistentie tegen VEGF-remmers geassocieerd is met alternatieve pro-angiogenese en pro-invasieve mechanismen, zoals de MET- en AXL-signaaltransductieroutes. De gerandomiseerde fase 3-METEOR-studie evalueerde de werkzaamheid en toxiciteit van cabozantinib, een remmer van VEGFR, MET en AXL, versus everolimus bij 650 patiënten met RCC na progressie op VEGFR-gerichte therapie.4,5
De resultaten toonden een significant verbeterde mediane PFS van 7,4 maanden na cabozantinibbehandeling in vergelijking met 3,8 maanden na behandeling met everolimus (HR 0,58; 95% BI 0,45-0,75; p<0,001). Bovendien was de ORR van de cabozantinibarm significant verbeterd ten opzichte van die van de controlearm (21% versus 5%; p<0,001). De geplande interimanalyse liet bovendien zien dat de OS van de cabozantinibarm verbeterd was vergeleken met de OS van de everolimusarm (HR 0,67; 95% BI 0,51-0,89; p=0,005). Dit resultaat was echter nog onvoldoende om het vastgestelde significantieniveau van de interimanalyse te bereiken.
Dr. Toni Choueiri (Boston, Verenigde Staten) noemde het veiligheidsprofiel van cabozantinib aanvaardbaar en vergelijkbaar met dat van andere tyrosinekinaseremmers. Wel was het aantal dosisreducties bij cabozantinib groter dan bij everolimus (60% versus 25%), maar de behandeling werd in beide armen even vaak onderbroken (9% bij cabozantinib versus 10% bij everolimus).
“Deze resultaten suggereren dat cabozantinib als tweede of latere lijn bij gevorderd RCC een potentieel nieuwe behandeling vertegenwoordigt”, concludeerde Choueiri.
Immuuntherapie bij urotheelcarcinoom
Een fase 1-studie liet recentelijk zien dat atezolizumab, een remmer van het immune-checkpointeiwit PD-L1, klinische activiteit vertoont bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom van de blaas (mUC).6 Naar aanleiding van dit positieve resultaat evalueerde de fase 2-IMvigor 210-studie de effectiviteit en veiligheid van atezolizumab bij mUC-patiënten.7
Uit de analyse van de gegevens van 311 patiënten bleek dat patiënten met relatief veel PD-L1-positieve immuuncellen in hun tumor (IC2/3) een betere ORR hadden dan patiënten met tumoren waar deze cellen niet of nauwelijks (IC0/1) detecteerbaar waren (27% versus 10%). “Een belangrijke bevinding was bovendien dat het overwegend duurzame responsen betrof. Na een mediane follow-up van zeven maanden werd bij geen van de subgroepen de mediane responsduur bereikt en was 92% van de patiënten nog steeds progressievrij (zie Figuur 1)”, aldus dr. Jonathan Rosenberg (New York, Verenigde Staten). Hoewel de mediane PFS voor zowel de IC2/3- als de IC0/1-subgroepen 2,1 maanden was, was er vanaf 2 maanden een duidelijke trend zichtbaar richting een betere PFS in de IC2/3-subgroep. Preliminaire analyse van de OS suggereerde opnieuw een verbeterde uitkomst in de IC2/3-subgroep (mediane OS: niet bereikt in IC2/3 en 6,7 maanden in IC0/1).
Volgens Rosenberg werd atezolizumab goed getolereerd in deze kwetsbare populatie. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen werden bij 66% van de patiënten geconstateerd; in 15% ging dit om graad 3- tot 4-bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen van elke graad waren vermoeidheid (29%), misselijkheid (13%) en verminderde eetlust (11%). Geen van de patiënten overleed ten gevolge van de behandeling. “Deze resultaten laten zien dat atezolizumab de potentie heeft om de standaardzorg bij mUC te veranderen”, besloot Rosenberg.
Anti-VEGFR bij urotheelcarcinoom
Het VEGFR-2-blokkerende antilichaam ramucirumab (RAM) is geassocieerd met antitumoractiviteit in een verscheidenheid aan solide tumoren. De gerandomiseerde fase 2-JCDC-studie onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van docetaxelmonotherapie versus docetaxel plus RAM of het anti-VEGFR-1-antilichaam icrucumab (ICR) bij 140 patiënten met platinaresistente mUC.8 Evaluatie van de PFS, de primaire uitkomstmaat van de studie, liet zien dat de toevoeging van RAM, maar niet ICR, aan docetaxel vergeleken met docetaxelmonotherapie de PFS significant verbeterde (mediane PFS: 2,8 maanden voor docetaxel, 5,4 maanden voor docetaxel plus RAM en 1,6 maanden voor docetaxel plus ICR; docetaxel versus docetaxel plus RAM: HR 0,39; 95% BI 0,24-0,64; p=0,0002). Dit verschil in PFS werd ook geconstateerd in subgroepen op basis van onder andere leeftijd, geslacht en de aan- of afwezigheid van viscerale metastases. De OS van de drie armen was vergelijkbaar: 9,2 maanden voor docetaxel alleen, 10,4 maanden voor docetaxel plus RAM en 6,7 maanden voor docetaxel plus ICR. Prof. dr. Kim Chi (Vancouver, Canada) benadrukte echter dat de studie niet ontworpen was om naar significante verschillen in OS te kijken. De ORR was 9% voor docetaxel, 24% voor docetaxel plus RAM en 12% voor docetaxel plus ICR. De verschillen in ORR waren niet statistisch significant. Dat was wel het geval voor het ziektecontrolepercentage van docetaxel (58%) versus docetaxel plus RAM (78%; p=0,04).
Uit de presentatie van Chi bleek dat docetaxel plus RAM vergeleken met docetaxel geassocieerd was met meer graad ≥3-bijwerkingen, met name vermoeidheid (35% versus 13%), anemie (13% versus 7%) en trombocytopenie (7% versus 0%). Volgens Chi moet hierin echter worden meegenomen dat de patiënten in de combinatiearm ten opzichte van die in de controlearm meer behandelingscycli hadden ontvangen (gemiddeld 3 versus 4,5 van elk). Chi noemde de bijwerkingen echter acceptabel en beheersbaar. Bovendien zag hij de werkzaamheid en toxiciteit van docetaxel plus RAM als voldoende bemoedigend voor de initiatie van een fase 3-studie.
STAMPEDE
De gerandomiseerde STAMPEDE-studie onderzoekt in totaal negen therapieën bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd prostaatcarcinoom (mCRPC) en voor het eerst starten met langdurige hormoontherapie. De huidige analyse bepaalde de werkzaamheid en veiligheid van vier therapieën: de standaardzorg (SOC), SOC plus docetaxel (DO), SOC plus zoledroninezuur (ZA) en SOC gecombineerd met DO en ZA.9
Ten tijde van de analyse werd een significant verschil gevonden tussen de OS van de SOC-arm en de SOC+DO-arm (HR 0,78; 95% BI 0,66-0,93; p=0,006). Dit verschil was vooral evident bij de M1-patiënten (HR 0,76), maar niet bij de patiënten zonder metastases tijdens diagnose (HR 0,95). Ook bleek de OS van de SOC+DO+ZA-arm significant verschillend van die van de SOC-arm (HR 0,82; 95% BI 0,69-0,97; p=0,022). Tussen de SOC- en SOC+ZA-arm, en de SOC+ZA- en SOC+DO+ZA-arm werd geen significant verschil geconstateerd, zo bleek uit de presentatie van prof. dr. Nicholas James (Birmingham, Verenigd Koninkrijk). Ten slotte werd een significant verschil gevonden in de tijd tot eerste skeletal-related event (SRE) van de SOC- en SOC+DO-arm (HR 0,60; p<0,0001). De toevoeging van ZA aan SOC of SOC+DO was echter niet geassocieerd met een voordeel op deze uitkomstmaat.
“De toevoeging van docetaxel aan de standaardzorg verbetert de overleving en tijd tot eerste SRE bij mannen met mCRPC. Er bestaat echter geen aanleiding om zoledroninezuur toe te voegen,” zo concludeerde James.
Meta-analyse
Om meer duidelijkheid te krijgen in de waarde van docetaxel en bisfosfonaten toegevoegd aan SOC bij hormoongevoelig prostaatcarcinoom (HSPC) voerde de STOpCaP-werkgroep een systematische review en meta-analyses uit op de resultaten van een aantal gerandomiseerde studies.10
De eerste meta-analyse op basis van de CHAARTED-, GETUG 15- en STAMPEDE-studie bij 2.993 patiënten met gemetastaseerd HSPC liet zien dat de toevoeging van docetaxel aan SOC de vierjaars OS significant verbetert: van 40% naar 50% (HR 0,77; 95% BI 0,69-0,87; p<0,0001). Ook de vierjaars failure-free survival (FFS) nam toe van 20% naar 35% (HR 0,64; 95% BI 0,58-0,70; p<0,0001). Bij 2.110 patiënten zonder metastases die in de GETUG 12-, RTOG-0521- of STAMPEDE-studie participeerden, werd geen significant overlevingsvoordeel na behandeling met docetaxel geconstateerd. Wel gaf dr. Claire Vale (Londen, Verenigd Koninkrijk) aan dat er een trend zichtbaar was die op vier jaar een potentieel overlevingsvoordeel van 5% suggereerde. Bovendien bleek docetaxel onder 2.348 M0-patiënten de FFS significant te verbeteren (HR 0,70; 95% BI 0,61-0,81; p<0,0001).
Wat betreft de toegevoegde waarde van bisfosfonaten bij de behandeling van M1-patiënten analyseerde de werkgroep de resultaten van drie studies. Hiervan onderzochten de CALGB 90202- en STAMPEDE-studie de toepassing van zoledroninezuur en de PRO5-studie die van natriumclodronaat. Onder 2.740 M1-patiënten bleken de bisfosfonaten de vierjaars OS significant te verbeteren: van 40% naar 45% (HR 0,88; 95% BI 0,79-0,98; p=0,025). Als in de meta-analyse bij deze patiënten slechts zoledroninezuur werd meegenomen, werd er geen significant verschil in OS gevonden. Ten slotte lieten de gecombineerde resultaten van de PRO4-, RADAR-, STAMPEDE- en ZEUS-studies bij 4.080 M0-patiënten zien dat de toevoeging van bisfosfonaten aan SOC geen significant verbeterde OS opleverde. Analyse van de uitkomst na toevoeging van zoledroninezuur leverde hetzelfde resultaat op.
Samenvattend stelde Vale dat op grond van deze resultaten SOC plus docetaxel bij gemetastaseerd HSPC de standaardzorg zou moeten worden. De waarde van docetaxel bij M0-patiënten en van bisfosfonaten bij M1-patiënten is nog onduidelijk. Er bestaat vooralsnog geen bewijs dat de toevoeging van bisfosfonaten de overleving van M0-patiënten verbetert.
Referenties
1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2015;33:1430-7.
2. Sharma P, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 3LBA.
3. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2015;373:1803-13.
4. Choueiri TK, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 4LBA.
5. Choueiri TK, et al. N Engl J Med 2015;373:1814-23.
6. Powles T, et al. Nature 2014;515:558-62.
7. Rosenberg J, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 21LBA.
8. Petrylak DP, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 2508.
9. James ND, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 19LBA.
10. Vale C, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 20LBA.
Dr. R. van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
