Tijdens het jaarlijkse congres van de ASCO bleek uit de resultaten van de gerandomiseerde fase 3-HERITAGE-studie dat MYL-1401O, een potentiële biosimilar van trastuzumab, bij borstkankerpatiënten even veilig, werkzaam en immunogeen is als Herceptin®. Daarnaast liet de gerandomiseerde fase 3-PHEREXA-studie zien dat de toevoeging van pertuzumab aan trastuzumab en capecitabine niet leidt tot een verbeterde progressievrije overleving bij patiënten met progressieve borstkanker na trastuzumab.
Hoewel biologicals zoals trastuzumab over het algemeen specifiek en effectief zijn, wordt de wereldwijde toegang tot deze middelen vaak gelimiteerd door hoge kosten. Vervanging van biologicals door even effectieve, maar minder dure biosimilars zou de mondiale toepassing kunnen verbeteren.
Farmacokinetisch en -dynamisch onderzoek liet recentelijk zien dat MYL-1401O, een potentiële biosimilar van trastuzumab, structureel en functioneel vergelijkbaar is met Herceptin. In de gerandomiseerde fase 3-HERITAGE-studie onderzocht men vervolgens de veiligheid, effectiviteit en immunogeniciteit van MYL-1401O vergeleken met Herceptin, in combinatie met chemotherapie bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker. Na acht cycli combinatietherapie (deel 1) werden patiënten met een respons of stabiele ziekte tot aan ziekteprogressie doorbehandeld met het aan hen toegewezen HER2-specifieke middel (deel 2). Voor deel 1 van de studie was het algemeneresponspercentage (ORR) na 24 weken de primaire uitkomstmaat, en voor deel 2 de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de progressievrije en algemene overleving (PFS en OS) na 24 weken voor deel 1, en de PFS en OS in week 48 voor deel 2.
Gelijkwaardig
In de gerandomiseerde ITT-populatie (n=458) van de HERITAGE-studie was het ORR in beide studiearmen vergelijkbaar: 70% in de MYL-1401O-arm en 64% in de Herceptinarm.1 Op basis van de FDA-criteria was de verhouding van het ORR in de MYL-1401O-arm versus de Herceptinarm 1,09. Daarnaast was het verschil in ORR in de twee armen volgens de criteria van het EMA 5,53. “Deze resultaten bevestigen de gelijkwaardige werkzaamheid op basis van de verhouding en het verschil in ORR. Daarnaast bevestigen de vergelijkbare resultaten van de ‘per protocol’-analyse de robuustheid van de gegevens”, aldus onderzoeker prof. dr. Hope Rugo (San Francisco, Verenigde Staten).
Ook wat betreft de PFS bleken MYL-1401O en Herceptin een vergelijkbare effectiviteit te hebben: na 24 weken was de hazardratio (HR) bij cox-proportionele-hazardanalyse van de PFS in beide ITT-armen 0,80 (95% BI 0,529-1,218), de gestratificeerde HR 0,75 (95% BI 0,488-1,143) en de p-waarde 0,302. Daarnaast hadden MYL-1401O en Herceptin een gelijkwaardig toxiciteitsprofiel. Zo constateerde men bijvoorbeeld dat het percentage patiënten met minstens één ernstige bijwerking 38% was in de MYL-1401O-arm en 36% in de Herceptinarm. Ten slotte bleek opnieuw dat de farmacokinetiek van MYL-1401O overeenkwam met die van Herceptin, en dat de immunogeniciteit van beide middelen laag en vergelijkbaar was. “Deze resultaten laten zien dat MYL-1401O de potentie heeft om een betaalbare optie te zijn voor de behandeling van patiënten met HER2-positieve tumoren”, besloot Rugo.
PHEREXA
Ondanks de effectieve werking van trastuzumab als eerstelijnsbehandeling bij HER2-positieve, gemetastaseerde borstkanker hebben vrijwel alle patiënten uiteindelijk progressieve ziekte. Omdat de bestaande tweedelijnsbehandelingen nog onvoldoende effectief zijn, is er behoefte aan betere therapieën. Continuering van trastuzumab in combinatie met capecitabine lijkt bijvoorbeeld een betere optie dan capecitabine alleen omdat de combinatiebehandeling het ORR en de tijd tot progressie bleek te verbeteren.2 Daarnaast vertoonde ook de combinatie van trastuzumab en pertuzumab aanzienlijke activiteit bij patiënten met progressieve ziekte na trastuzumab.3 Recentelijk onderzocht men in de gerandomiseerde fase 3-PHEREXA-studie of de combinatie van alle drie de middelen geassocieerd was met een nog verder verbeterde uitkomst. Hiervoor werden 452 patiënten met HER2-positieve, gemetastaseerde borstkanker na progressie op trastuzumab in de eerste lijn behandeld met trastuzumab plus capecitabine met of zonder pertuzumab.4 De primaire uitkomstmaat was de PFS bepaald door een onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC). Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de veiligheid, OS en de PFS vastgesteld door de onderzoekers.
Vergelijkbare PFS
De resultaten van de PHEREXA-studie lieten zien dat de IRC-bepaalde mediane PFS in de pertuzumabarm 11,1 maanden was en 9,0 maanden in de controlearm; dit verschil was echter niet statistisch significant (HR 0,82; 95% BI 0,65-1,02; p=0,07). Deze resultaten werden bevestigd door de onderzoekerbepaalde mediane PFS (HR 0,81; 95% BI 0,66-1,00; p=0,05). “De mediane OS in de pertuzumabarm was acht maanden langer dan in de controlearm (36,1 versus 28,1 maanden; HR 0,68; 95% BI 0,51-0,90). Door de hiërarchische positie van de OS-analyse ten opzichte van de IRC-bepaalde PFS-analyse, kon er voor de OS echter geen statistische significantie opgeëist worden”, aldus onderzoeker dr. Ander Urruticoechea (San Sebastian, Spanje). Onder de gegeven derdelijnsbehandelingen constateerden Urruticoechea en collega’s geen verschillen die de tegenstrijdigheid tussen de uitkomsten in PFS en OS zouden kunnen verklaren.
Uit de toxiciteitsanalyses bleek dat na behandeling met de triplettherapie 8% minder patiënten een bijwerking van graad 3 of hoger hadden dan na de doublettherapie (52% versus 60%). De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger in de pertuzumabarm waren diarree (16% versus 10% in de controlearm), hand-voetsyndroom (10% versus 22%) en neutropenie (4% versus 6%). Volgens Urruticoechea was het hogere percentage hand-voetsyndroom in de controlearm mogelijk het gevolg van de iets hogere dosis capecitabine (1.250 versus 1.000 mg/m2 in de pertuzumabarm). In de pertuzumabarm had 25% van de patiënten serieuze bijwerkingen versus 24% in de controlearm. Daarnaast was ook het percentage patiënten dat vanwege bijwerkingen voortijdig met de behandeling moest stoppen vergelijkbaar: 21% in de pertuzumab- en 19% in de controlearm.
Referenties
1. Rugo HS, et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl): abstr LBA503.
2. Von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol 2009;27:1999-2006.
3. Baselga J, et al. J Clin Oncol 2010;28:1138-44.
4. Urruticoechea A, et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl): abstr 504.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
