Bij onderzoek met nieuwe geneesmiddelen bij kinderen stuitte men tot nu toe op twee barrières, opgeworpen door de Nederlandse wetgeving. Een voorstel tot verruiming van die wet schept nieuwe mogelijkheden voor fase 1- en 2-studies. Intussen werken onderzoekers aan manieren om de dosering van geneesmiddelen heel precies te kunnen bepalen, rekening houdend met het metabolisme van kinderen.
Na een jarenlange lobby van zowel artsen als ouders verleende de Tweede Kamer op 29 september jl. haar goedkeuring aan een voorstel tot verruiming van de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) met oog op onderzoek bij minderjarigen. Het voorstel ligt nu ter beoordeling bij de Eerste Kamer.
Variabel risicoplafond
De nieuwe wetswijziging kent twee grote veranderingen die gunstig zijn, aldus kinderoncoloog prof. dr. Michel Zwaan (Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam). “Ten eerste het risicoplafond. In de oude wetgeving staat dat onderzoek mag bij verwaarloosbaar risico en minimaal bezwaar. Dat is een heel absolute bovengrens, terwijl je je kunt voorstellen dat je bij een uitbehandelde oncologiepatiënt een ander risicoplafond kunt accepteren dan bij een verder gezond schoolkind dat met een oorontsteking voor het eerst bij de dokter komt. Dat zijn twee heel andere patiëntencategorieën”, zegt Zwaan, die tevens voorzitter is van de taakgroep onderzoek nieuwe therapeutica van de Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION).
In het nieuwe wetsvoorstel is dat aangepast. Daarin wordt gesproken van een risico dat proportioneel is, namelijk zoals dat in de standaardbehandeling van de ziekte naar voren komt. “Dat betekent dat je bij kinderen met leukemie een beenmergpunctie kan verrichten, en bij kinderen met de ziekte van Duchenne een spierbiopsie, want dat is het risico waar ze ook in de normale behandeling aan blootgesteld worden”, aldus Zwaan. “Andersom kun je niet ineens bij een duchennepatiënt een beenmergpunctie doen, of bij een leukemiepatiënt een spierbiopt nemen, want dan doe je wel degelijk iets extra’s.”
Belang van de groep
De tweede belangrijke wijziging betreft het begrip ‘therapeutisch’ waarvan in de huidige wet wordt gesproken. “‘Therapeutisch’ wilde eigenlijk zeggen dat er een mogelijk therapeutisch voordeel moest zijn voor de individuele proefpersoon. Dat betekent dat je studies kon doen waarbij je de kennis opgedaan bij volwassenen kunt extrapoleren naar kinderen”, legt Zwaan uit. Dat gaat goed voor leukemie, wat zowel bij volwassenen als bij kinderen voorkomt. Maar voor solide tumoren is het een ander verhaal, omdat bij kinderen vaak andere soorten tumoren voorkomen dan bij volwassenen. “Je kunt niet zomaar de kennis van prostaatcarcinoom vertalen naar neuroblastoom. In de praktijk had ik problemen met studies bij patiënten met solide tumoren, en voorstellen daarvoor heb ik vaak ook niet ingediend”, vertelt Zwaan. Voor studies met targeted therapies gold dat wat minder, omdat er dan biologisch bewijs was dat het middel kan werken als het target aanwezig is.
In de nieuwe wetswijziging wordt niet meer vereist dat het onderzoek therapeutisch is voor de individuele patiënt, maar dat de kennis die opgedaan wordt ook ten goede kan komen aan de groep patiënten waartoe het individu behoort. Zwaan: “Eigenlijk erkennen ze dat een fase 1-patiënt ook iets doet voor de groep. Zo’n patiënt hoopt natuurlijk zelf op respons, maar doet ook iets altruïstisch. Dat snappen die kinderen doorgaans heel goed, en het kan ook helpen bij de verwerking van je eigen situatie dat je als kind iets doet voor andere kinderen die later met dezelfde ziekte geconfronteerd worden.”
Door deze veranderingen zal het in de kinderoncologie beter mogelijk zijn om fase 1- en 2-studies te verrichten met als doel om betere geneesmiddelen te vinden voor kinderen met kanker, verwacht Zwaan. “Wat ik ook belangrijk vind, is dat hiermee het verschil met het buitenland verdwijnt.” De minister harmoniseert hiermee de Nederlandse wetgeving met de nieuwe Europese wetgeving, die naar verwachting in 2016 of 2017 in zal gaan. “We hopen nu dat uitbehandelde patiënten niet meer naar het buitenland moeten om mee te kunnen doen aan geneesmiddelenonderzoek. Ik ben blij dat die situatie is opgelost.”
Innovatieve methoden
Onderzoeken of geneesmiddelen veilig en werkzaam zijn bij kinderen kan ook op andere manieren. “Bestaande innovatieve methoden worden onvoldoende gebruikt en gezien door de farmaceutische industrie, en ook door academische onderzoekers”, aldus dr. Saskia de Wildt, kinderarts-intensivist en klinisch farmacoloog in het Sophia Kinderziekenhuis, en per 1 mei benoemd tot hoogleraar Klinische Farmacologie in het Radboudumc te Nijmegen. “De rode draad in mijn onderzoek is: Hoe kunnen we meer begrijpen over hoe het lichaam van kinderen geneesmiddelen opneemt en weer uitscheidt? Hoe kunnen we geneesmiddelenonderzoek bij kinderen zo veilig mogelijk en zo min mogelijk belastend doen?”
De onderzoeksgroep in het Sophia heeft een biobank aangelegd van weefsels van kinderen die geopereerd zijn, of die zijn overleden. “Dat we die weefsels hebben, is vrij uniek”, zegt ze. “We kijken hoeveel en welke geneesmiddeltransporters aanwezig zijn op verschillende plekken in de darmen, lever en nieren, en hoe actief die zijn op verschillende leeftijden.” Steeds vaker blijkt dat veel processen in het lichaam die zorgen voor opname, verdeling, afbraak en uitscheiding van geneesmiddelen zich ontwikkelen met de leeftijd. “Wereldwijd probeert men al die kleine processen, alle puzzelstukjes, voor de verschillende leeftijden in kaart te brengen. Die data worden vervolgens in toenemende mate gebruikt in virtuele kindmodellen, om doseringen op maat te bepalen.” Een Engels en een Duits bedrijf ontwikkelen software daarvoor.
Microdosering
Door een marker of surrogaatmedicijn te volgen bij kinderen kan De Wildt ook informatie verzamelen over de activiteit van een specifiek enzym of transporter op verschillende leeftijden. Daarvoor gebruikt ze microdosering. “TNO Zeist heeft als een van de weinige in de wereld een apparaat dat heel lage concentraties stoffen kan meten, met daaraan een zwak radioactief label. Het gelabelde medicijn waarin we geïnteresseerd zijn, geven we in een zeer lage concentratie aan kinderen, zodat je niet de werking en bijwerkingen hebt. De hoeveelheid straling is heel weinig en helemaal veilig.” Zo is de concentratie in het bloed te volgen. Die informatie helpt bij het bepalen van de dosering van andere geneesmiddelen die door hetzelfde enzym worden omgezet.
“Microdosering kan ook gebruikt worden als je voor de eerste keer een oncologisch medicijn aan kinderen wilt geven. Je zou eerst een heel lage microdosis kunnen geven aan kinderen van verschillende leeftijden en die dan meten. Dan weet je ongeveer hoeveel je moet geven aan kinderen van dezelfde leeftijd, nu is dat nog een enorme trial-and-error”, aldus De Wildt.
[kader:]
Ouders tevreden met nieuwe WMO
“Verruiming van de wet was ontzettend hard nodig, wij zijn hier dan ook blij mee”, aldus Marianne Naafs van de Vereniging Ouders, Kinderen en Kanker (VOKK). “Wij vinden het essentieel dat nieuwe middelen in studieverband worden getest, zodat we er echt van kunnen leren voor de toekomst. Anders kom je geen stap vooruit. Ouders wilden ook graag verruiming van de mogelijkheden. In het verleden gingen ouders en kinderen soms naar het buitenland, en zaten daar in een volledig vreemde omgeving waar ze de taal niet goed spraken.”
De VOKK heeft actief deelgenomen aan de lobby om de wet aan te passen. “De stem van ouders en kinderen die zelf zeggen het van belang te vinden dat de mogelijkheid voor onderzoek met kinderen verruimd wordt, bleek mede doorslaggevend. Bij vroeg-klinisch onderzoek zijn goede begeleiding en informatie natuurlijk belangrijk, maar daarover zijn ouders en kinderen die eerder hebben meegedaan aan dergelijke studies tevreden”, zegt Naafs.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
