Met immuuncheckpointblokkade heeft men de afgelopen jaren grote successen geboekt in de behandeling van onder andere longkanker en melanoom. Toch reageert niet iedereen op deze vorm van immunotherapie. Predictieve markers kunnen helpen bij de selectie van patiënten met een aanzienlijke kans op respons. In dit artikel delen longarts prof. dr. Joachim Aerts, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam en Amphia Ziekenhuis, Breda, en patholoog prof. dr. Wim Timens, UMC Groningen, hun visie op de huidige stand van zaken rond voorspellende markers bij immuuncheckpointblokkade.
De introductie van remmers van immuuncheckpointreceptoren als PD-1 en CTLA-4 heeft geleid tot een significant verbeterde overleving van patiënten met een gevorderd melanoom, long- of niercelcarcinoom. Ook bij andere solide en hematologische maligniteiten werden in studieverband reeds positieve resultaten behaald. Helaas reageren niet alle patiënten even goed op immuuncheckpointblokkade. “Net als bij andere vormen van immunotherapie is er bij immuuncheckpointblokkade meestal een groep patiënten die goed op de therapie reageert, een groep die slechts een korte respons laat zien en een groep die helemaal niet reageert. Predictieve biomarkers zijn dan ook van groot belang voor het selecteren van patiënten bij wie de kans groot is dat ze op een behandeling zullen reageren”, meent Joachim Aerts.
PD-L1-expressie niet altijd vereist
De afgelopen jaren introduceerde een aantal farmaceutische bedrijven niet alleen een eigen PD-1- of PD-L1-remmer, maar ook een eigen immuunhistologische analyse van de voorspellende marker PD-L1. Timens: “Van elk van deze analyses heeft men laten zien dat PD-L1-positieve patiënten gemiddeld een betere respons op PD-1- of PD-L1-remmers hebben dan PD-L1-negatieve patiënten. Hierbij valt echter op te merken dat hoewel er inderdaad een verschil in respons bestaat, de correlatie tussen respons en PD-L1-expressie niet absoluut is: ook PD-L1-negatieve patiënten kunnen een significante respons op PD-1- of PD-L1-gerichte therapie hebben. Bovendien bleek na uitgebreid onderzoek dat bij sommige analyses de relatie tussen PD-L1-expressie en respons niet zo groot was als men aanvankelijk dacht.”
“Onder clinici heeft de waarde van PD-L1-expressie dan ook regelmatig tot discussie geleid. In Nederland bijvoorbeeld is expressie van PD-L1 geen vereiste voor de behandeling met PD-1-remmer nivolumab. Voor de behandeling met PD-1-remmer pembrolizumab is deze expressie echter wel verplicht. Oorspronkelijk moest bij pembrolizumab voor de bepaling van de PD-L1-expressie de diagnostische 22C3 Dx-kit worden gebruikt, maar deze voorwaarde is recentelijk losgelaten. Mits de analyse adequaat gevalideerd is, mogen nu ook laboratory developed protocols gevolgd worden. Dit heeft de analyse een stuk goedkoper gemaakt”, aldus Wim Timens.
Aerts vindt het overigens geen goede zaak om bij de behandeling van longkankerpatiënten met nivolumab niet te screenen voor PD-L1-expressie. Volgens hem is het namelijk zeer belangrijk om die expressie te weten. Uit recent onderzoek blijkt dat na eerstelijnsbehandeling voor uitgezaaide longkanker alleen patiënten met een hoge PD-L1-expressie goed op nivolumab reageren. Patiënten met een lagere expressie hebben op nivolumab een slechtere respons dan na chemotherapie. Volgens Aerts is de mate van PD-L1-expressie dus van belang bij de behandelkeuze.
Expertise vereist
Timens ziet het als een vereiste dat de betrokken patholoog ervaring heeft met de materie en onderscheid kan maken tussen PD-L1-positieve tumorcellen en bijvoorbeeld PD-L1-positieve macrofagen. Timens: “Dat onderscheid is soms best lastig. Een aantal farmaceutische bedrijven heeft dan ook speciaal hiervoor trainingen opgezet, met name voor pathologen van de centra die immunotherapie toepassen. Uit de pre- en posttoets van die trainingen blijkt dat pathologen na het volgen van een dergelijke training inderdaad PD-L1-kleuringen beter kunnen beoordelen.”
Voorlopig is het geen verplichting dat de PD-L1-kleuringen centraal worden beoordeeld. “De redenen hiervoor zijn ten eerste dat bij een groot aantal patiënten een snelle diagnose gewenst is. Een centrale beoordeling kost vanwege de logistiek extra tijd en is bij geheel negatieve en overwegend positieve kleuringen niet nodig. Ten tweede is de hoeveelheid weefsel meestal beperkt, vooral bij longtumoren. Hiervan wordt een deel gebruikt voor mutatieanalyse en het andere deel voor (immuno)histologisch onderzoek. Dan moet je daar dus zeer efficiënt mee omspringen en wil je de bepalingen het liefst in één keer doen, om geen bioptmateriaal te verspillen. Wel verwacht ik dat we in de toekomst lastig te beoordelen kleuringen inscannen en door een centraal panel laten bekijken”, aldus Timens.
PD-L1 nog niet de ideale marker
Hoewel PD-L1 momenteel veel aandacht krijgt, is dit eiwit volgens Timens nog niet de ideale marker. Zo is er bij tumoren een grote inter- en intravariabiliteit in de expressie van PD-L1. “Hierdoor kan het bijvoorbeeld gebeuren dat patiënten als PD-L1-negatief worden aangemerkt omdat de PD-L1-positieve cellen zich in een ander deel van de tumor bevonden dan waar het biopt werd genomen. Daarnaast kunnen cellen in de primaire tumor een andere expressie hebben dan die in metastasen. Ook is de voorspellende waarde van PD-L1 op circulerende tumorcellen nog onduidelijk.”
“Wereldwijd wordt er dan ook naar robuustere (surrogaat)markers gezocht. Hierbij wordt tevens bekeken of de voorspellende waarde van PD-L1 toeneemt indien men deze marker combineert met andere markers. Bij sterk-maligne tumoren zou een combinatie met het aantal gedetecteerde mutaties mogelijk een goede optie zijn. Persoonlijk verwacht ik dat PD-L1 als solitaire marker in de toekomst een steeds kleinere rol zal spelen en men vooral naar meerdere markers, zoals PD-L1, PD-1 en CTLA-4, tegelijk zal kijken. Ook zal de bepaling van de omvang en lokalisatie van het infiltraat, bijvoorbeeld de CD8-positieve T-cellen, een prominentere rol spelen”, meent Timens.
Alternatieve markers
Om de respons op immunotherapie adequaat te kunnen voorspellen zal het steeds belangrijker worden om niet alleen naar eiwitexpressie in de tumor en lymfeklieren te kijken, maar ook bijvoorbeeld naar de aanwezigheid en het fenotype van specifieke cellen in het perifere bloed. In de onderzoeksgroep van Aerts wordt daar reeds volop aandacht aan besteed. Aerts: “Bij een aanzienlijk aantal longkankerpatiënten zien we bijvoorbeeld dat de tumor opvallend veel immuunsuppressieve myeloid-derived suppressor cells (MDSC) bevat. Omdat het juist bij deze patiënten lastig is om het immuunsysteem te activeren, kun je MDSC ook als een biomarker zien. Een voordeel van MDSC is bovendien dat ze in het bloed te detecteren zijn.”
Daarnaast kunnen ook genetische profielen een predictieve waarde hebben. “In Nederland onderzoekt men momenteel in de CPCT-02-studie van het Center for Personalized Cancer Treatment de predictieve waarde van het genetisch profiel van gevorderde en gemetastaseerde tumoren, inclusief die van tumorinfiltrerende immuuncellen.1 Misschien is het in de toekomst wel mogelijk om aan de hand van dat profiel de respons op bijvoorbeeld een PD-1-remmer te voorspellen”, stelt Aerts.
Referentie
1. CPCT-02-studie. Te raadplegen via www.cpct.nl/cpct-02
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Immunoncologie 2017 vol 1 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
