In diverse sessies werd op het ESMO-congres in Kopenhagen aandacht besteed aan gastro-intestinale tumoren. In breed opgezette special sessions behandelden experts in hun veld veelomvattende thema’s zoals de invloed van de locatie op de behandeling en prognose van dikkedarmkanker en de moleculaire genetica van maagkanker. In andere bijeenkomsten werden de – vaak voorlopige – uitkomsten van klinische trials gepresenteerd. Hier vindt u een selectie van enkele belangwekkende voordrachten.
Een intrigerend fenomeen bij de behandeling van coloncarcinomen is dat de locatie van de tumor ertoe doet. Grofweg is het zo dat tumoren in de rechterhelft van de dikke darm een slechtere prognose hebben dan die in de distale linker helft. ‘Helft’ is trouwens geen exacte aanduiding. De scheidslijn ligt op ongeveer 2/3 van het transversale colon. Het verschil zit mogelijk in de embryonale oorsprong van beide delen: eigenlijk is de dikke darm niet één orgaan, maar bestaat deze uit twee organen. Frappant is bijvoorbeeld dat de samenstelling van de microflora in beide delen sterk verschilt en dat er ook grote fysiologische verschillen zijn.
Retrospectief
Voor de oncologie is van belang dat linkszijdige tumoren vaker bij mannen voorkomen en rechtszijdige vaker bij vrouwen. Ook hebben ze duidelijk andere histologische, genetische en moleculair-biologische kenmerken. Zo is er rechts vaker sprake van instabiliteit van microsatellieten, BRAF-mutaties en MAPK-signalering; links van chromosomale instabiliteit, mutaties in KRAS en p53, alsmede EGFR- en Wnt-signalering.
Veel kennis over het verschil tussen links en rechts komt uit retrospectieve analyses van eerdere fase 2- en 3-trials van verschillende behandelcombinaties. Op een special session die aan dit onderwerp was gewijd, keken de hoogleraren Marc Peeters (Antwerpen, België), Volker Heinemann (München, Duitsland), Erik van Cutsem (Leuven, België) en Heinz-Josef Lenz (Los Angeles, Verenigde Staten) terug op enkele hiervan. Deze studies liepen uiteen in opzet en patiëntenpopulaties. Er waren eerste- en tweedelijnsstudies bij, sommige onderzochten het effect van chemotherapie met bevacizumab, andere met cetuximab. Bij al deze verschillen was de gemeenschappelijke noemer in de uitkomsten toch de slechtere prognose van uitgezaaide rechtszijdige dikkedarmkanker.
Een belangrijks vraag is dan ook of genoeg bekend is over de gebleken verschillen om de behandeling van uitgezaaide coloncarcinomen aan te kunnen passen aan de herkomst van de primaire tumor.1 Hierover liepen de meningen uiteen.
De in Lissabon werkende Duitse oncoloog prof. dr. Dirk Arnold baseerde zijn standpunt voor aanpassing op een gedeeltelijke meta-analyse van de gepresenteerde trials. Gedeeltelijk, omdat sommige relevante data, de KRAS-status bijvoorbeeld, niet voor alle patiënten beschikbaar waren. Hierdoor konden gegevens van slechts een kleine 40% van de patiënten in de analyse worden meegenomen. Arnold stelde echter met deze onzekerheid uit de voeten te kunnen. Hij gaat de meeste patiënten met RAS– en BRAF-wildtype anders behandelen als de tumor links of rechts zit. Zit de tumor links, dan gaat hij voor doubletchemotherapie met een EGFR-remmer. Bij een rechtszijdige tumor kiest hij voor FOLFORINOX en bevacizumab.
Zijn collega prof. dr. Andres Cervantes uit Valencia, Spanje, vindt het te vroeg om deze conclusies te trekken. Voor hem zijn de beschikbare gegevens nog te fragmentarisch. Met enkele andere sprekers pleitte hij ervoor dat in toekomstige klinische trials expliciet onderscheid gemaakt wordt tussen links- en rechtszijdige tumoren. Dat is nodig om eventuele veranderingen in het beleid goed te onderbouwen.
Capecitabine
Tijdens een van de postersessies over colorectale kanker werd de vanuit Duitsland geïnitieerde internationale PETACC-6-trial gepresenteerd door prof. dr. Hans-Joachim Schmoll uit Halle, Duitsland.2 Hieraan namen bijna 1.100 patiënten met een T3/4-rectumcarcinoom deel. De gebruikelijke behandeling in Duitsland is dat de patiënten bij wie een operatie mogelijk lijkt neoadjuvant chemoradiotherapie krijgen en daarna adjuvante chemotherapie. De vraag die de onderzoekers zich stelden, was of en in hoeverre de toevoeging van oxaliplatine aan de adjuvante chemotherapie met capecitabine tot een hoger percentage genezing leidt. Het antwoord is nee. Na een mediane follow-up van 52 maanden vonden de onderzoekers geen significante verschillen in de totale en ziektevrije overleving. Frappant was wel dat de Duitse patiënten het gemiddeld slechter deden dan de niet-Duitse.
Interessant in dit verband is de Nederlands-Zweedse RAPIDO-studie. In deze fase 3-studie bestudeert men de overleving van patiënten met lokaal uitgebreid rectumcarcinoom bij wie de gebruikelijke neoadjuvante chemoradiotherapie wordt vervangen door een kortdurende bestraling gevolgd door langdurige chemotherapie. De uitkomsten van deze trial zijn echter nog niet beschikbaar.
Tijdens dezelfde sessie werd ook een Japanse studie (JFMC37-0801) gepresenteerd waarin werd onderzocht of het voor patiënten met stadium 3-dikkedarmkanker voordelen heeft om de adjuvante chemotherapie met capecitabine niet 24, maar 48 weken te geven. Na een mediane follow-up van 60 maanden kwamen geen statistisch significante verschillen naar voren.3
BRAF-mutanten
Dr. Ryan Corcoran van de Harvard Medical School in Boston, Verenigde Staten, meldde relatief goed nieuws voor patiënten met gemetastaseerde BRAF-gemuteerde colorectale carcinomen.4 Hun prognose is doorgaans slecht. De tumoren reageren nauwelijks op behandeling met vemurafenib, terwijl dit middel effectief is bij BRAF-gemuteerde melanomen. De tumoren houden hun groei in stand door activering van de EFGR- en MAPK-pathways. Corcoran deed verslag van een gecombineerde fase 1- en 2-trial waarin 134 patiënten werden behandeld met verschillende combinaties van het EGFR-antilichaam panitumumab met de BRAF-remmer dabrafenib en/of de MEK-remmer trametinib. Duidelijk de beste resultaten werden geboekt met de combinatie van alle drie de middelen. Overigens is er bij deze behandeling sprake van een behoorlijke toxiciteit: o.a. diarree en ernstige huiduitslag. Vermoedelijk speelt effectieve remming van de MAPK-signalering hierbij een doorslaggevende rol. De respons was beter dan met de reguliere chemotherapie bereikt kon worden.
Analyse van circulerend tumor-DNA liet wel zien dat na enige tijd steeds meer RAS-mutaties optreden. De onderzoekers vermoeden dat dit het resistentiemechanisme is dat de tumorcellen inzetten tegen de geopende aanval. Zij concluderen dan ook dat dit een van de voornaamste aandachtspunten moet zijn bij het onderzoek naar mogelijkheden om de vooruitzichten voor deze patiënten verder te verbeteren.
Maaggenetica
Vermeldenswaard was nog een special session over genetische en moleculair-biologische aspecten van maagkanker. Dankzij de stormachtige vooruitgang in deze gebieden wordt steeds duidelijker dat er ook zeer verschillende vormen van maagkanker bestaan. Behalve door mutaties kunnen veranderingen ontstaan door amplificatie van bepaalde genen of juist hun loss-of-function. Daarnaast ontstaan sommige vormen als gevolg van epigenetische veranderingen in de methylering van DNA, veranderingen in de histonen of de invloed van micro-RNA’s.
Tot nog toe is er nog betrekkelijk weinig bekend over de rol van deze processen bij maagkanker.5 Een uitzondering vormen de erfelijke vormen. Daarbij is in elk geval de verantwoordelijke mutatie duidelijk. Voortgang hierin is nodig omdat de prognose voor maagkankerpatiënten nog altijd erg slecht is. Het bracht prof. dr. Per Pfeiffer van de universiteit van Odense, Denemarken, tot de verzuchting: “We moeten stoppen met het behandelen van fenotypes”. Alleen is er nog te weinig inzicht in moleculaire targets voor preciezere behandelingen.
Referenties
1. Tejpar S, et al. JAMA Oncol 2016 Oct 10. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.3797.
2. Schmoll H, et al. ESMO 2016; abstract 467PD.
3. Yamaguchi S, et al. ESMO 2016; abstract 469PD.
4. Corcoran RB, et al. ESMO 2016; abstract 455O.
5. Zhang XY, et al. J Med Genet 2016 Sep 8. Doi: 10.1136/jmedgenet-2016-104171.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
