Tijdens het recente Dutch Hematology Congress te Arnhem presenteerden de promovendi Anna Marneth MSc en drs. Han Verhagen MSc respectievelijk een nieuw oncogenetisch mechanisme bij AML1-ETO-positieve acute myeloïde leukemie en een veelbelovende behandeling bij EVI-1-positieve acute myeloïde leukemie. Beide bevindingen lijken voldoende aanleiding voor vervolgonderzoek te geven.
Genetische afwijkingen in transcriptiefactoren leiden vaak tot een abnormale expressie van onco- en tumorsuppressorgenen en dragen daarmee bij aan de oncogenese.
De oncogene transcriptiefactor AML1-ETO is het product van de translocatie (8;21)(q22;q22), die bij ongeveer 10% van de patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) aanwezig is. Op welke manier AML1-ETO betrokken is bij het ontstaan van AML was tot op heden onduidelijk. Wel was bekend dat AML1-ETO de functie van de transcriptiefactor GFI1 kan remmen.1 GFI1 is een oncogen bij medulloblastoom en mogelijk bij T-cellymfomen, en onderdrukt gewoonlijk de transcriptie van genen, waaronder die van zichzelf. Nu blijkt uit het promotieonderzoek van Anna Marneth van het Laboratorium voor Hematologie, Radboudumc te Nijmegen, dat het ontstaan en het voortbestaan van AML1-ETO-positieve leukemie sterk afhankelijk zijn van GFI1.
Allereerst lieten Marneth en collega’s zien dat GFI1 en AML1-ETO aan de promotor van het GFI1-gen binden en dat AML1-ETO-positieve AML-cellen ten opzichte van controle-AML-cellen een verhoogde expressie van GFI1 hebben. Daarnaast bleek dat verlaging van de GFI1-expressie de in-vitroproliferatie van AML1-ETO-positieve AML-cellijnen remt. Bovendien blijkt uit dierproeven dat ook in vivo de ontwikkeling van AML1-ETO-positieve AML sterk van GFI1 afhankelijk is. Volgens Marneth suggereren deze resultaten dat GFI1 een interessante kandidaat zou kunnen zijn voor doelgerichte therapie bij AML1-ETO-positieve AML.
ATRA voor EVI-1+ AML
Bij ongeveer 10% van de AML-patiënten wordt een verhoogde expressie van het EVI-1-oncogen gedetecteerd, die geassocieerd is met resistentie tegen chemotherapie en een slechte prognose.2 Omdat intensieve chemotherapie niet goed genoeg werkt, onderzochten drs. Han Verhagen en dr. Linda Smit, afdeling Hematologie, VU medisch centrum te Amsterdam, het effect van all-trans retinoic acid (ATRA) op deze groep AML-patiënten met een ongunstige prognose.3 ATRA wordt al jaren met succes gebruikt bij het behandelen van acute promyelocyten leukemie (APL)-patiënten en is in combinatie met chemotherapie voldoende om de meeste APL-patiënten te genezen. Hoewel de meeste AML-patiënten ongevoelig zijn voor ATRA, laat dit onderzoek zien dat patiënten met verhoogde EVI-1-expressie wel op dit middel reageren. Het lijkt daardoor een veelbelovende therapie voor deze patiëntengroep. Het onderzoek van Verhagen en collega’s laat zien dat gekweekte cellen van de meeste EVI-1-positieve AML-patiënten differentiëren en daardoor gevoeliger worden voor chemotherapie. Er werd in enkele gevallen zelfs directe celdood (apoptose) aangetoond. Uiteindelijk blijkt ATRA ook in een diermodel een negatief effect op de groei van EVI-1-positieve AML-cellen te hebben.
Het is nog onduidelijk waarom EVI-1-positieve AML-cellen goed reageren op ATRA en de komende jaren zullen Verhagen en Smit hun onderzoek voortzetten om het achterliggende mechanisme op te helderen. Dit onderzoek geeft dan mogelijk ook nieuwe inzichten waarom veel patiënten ongevoelig zijn voor dit middel.
Referenties
1. Khandanpour C, et al. Blood 2010;115:2462-72.
2. Barjesteh van Waalwijk van Doorn-Khosrovani S, et al. Blood 2003;101:837-45.
3. Verhagen HJ, et al. Blood 2016;127:458-63.
Dr. Robbert van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
