Hoewel borstkanker over het algemeen weinig gevoelig lijkt te zijn voor immunotherapie, zijn specifieke subgroepen dat mogelijk wel. Dr. Marleen Kok, internist-oncoloog in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam, vertelt over een drietal nieuwe studies met immunotherapie bij patiënten met tripel-negatieve of lobulaire gemetastaseerde borstkanker. Het doel is niet alleen om de behandeling te verbeteren, maar ook om meer te leren over waarom patiënten wel of niet reageren.
TONIC, deel II: korte inductie vooraf
Patiënten met gemetastaseerde tripel-negatieve borstkanker (TNBC) hebben een heel slechte overleving, de meesten overlijden binnen een jaar. In oktober 2015 startte bij het Antoni van Leeuwenhoek de fase 2-studie TONIC, waarin patiënten met gemetastaseerde TNBC die niet meer reageren op standaardbehandeling, behandeld werden met de PD-1-remmer nivolumab. Voorafgaand kregen ze wel of geen korte inductiebehandeling met een lage dosis bestraling of chemotherapie gedurende twee weken. “Dat is niet om tumorcontrole te bewerkstelligen, maar om het immuunsysteem te moduleren. Er zijn preklinische aanwijzingen dat lage-dosischemotherapie slechte immuuncellen kan downreguleren”, legt Marleen Kok uit.
“Er hebben nu zeventig patiënten aan meegedaan, en de eerste resultaten zijn gepresenteerd op het ESMO 2017-congres.1 We hebben laten zien dat de strategie haalbaar en veilig is, en dat we ook heel goed voor en na de inductiebehandeling biopten kunnen nemen. Het responspercentage lijkt ook hoger: die is 5-10% in andere studies met alleen immunotherapie, wij zagen nu 20% respons, al kun je de studies uiteraard niet onderling vergelijken. Het is dus een veelbelovende strategie.” In de interimanalyse bepalen de onderzoekers nu welke inductiebehandeling het beste gewerkt heeft, die armen zullen ze in deel 2 van de TONIC-studie gaan expanderen. Kok verwacht dat de studie half maart weer opent, en dat vanaf dan weer patiënten verwezen kunnen worden met gemetastaseerd TNBC die geen of maximaal drie lijnen chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben gehad.
“Deze studie is sterk op translationeel onderzoek gericht, daarom nemen we voorafgaand aan en tijdens de studie biopten en bloedmonsters af. De groep is te klein om een echte biomarker te vinden, maar het lijkt erop dat patiënten bij wie in de tumor meer immuuninfiltraat aanwezig is, een hogere kans hebben dat nivolumab werkt. In mindere mate geldt dat ook voor PD-L1-expressie. Interessant is dat we voor het eerst aantonen dat microsatellietinstabiliteit (MSI), wat vooral voorkomt bij erfelijke darmkanker en baarmoederkanker, bij borstkanker mogelijk ook relevant is.2 Bij toeval zagen we dat een patiënte met een heel goede respons een MSI-borstkanker heeft. Dit heeft ons aan het denken gezet of je bij mensen met uitgezaaide borstkanker ook MSI-bepalingen moet gaan doen.”
BOOG 2013-01 Triple B: combinatie met chemotherapie
Anders dan de TONIC-studie richt de Triple-B-studie zich volledig op de eerste lijn van de behandeling bij gemetastaseerd TNBC. “Hierbij is de vraag of je de responskans kunt verhogen als je immunotherapie combineert met chemotherapie, en met welke chemotherapie je de anti-PD-L1 het beste kan combineren.” Nieuw-gediagnosticeerde patiënten met gemetastaseerde TNBC krijgen in deze studie chemotherapie (paclitaxel of carboplatine plus cyclofosfamide) waaraan wel of geen atezolizumab (PD-L1-remmer) wordt toegevoegd. Tevens is er een mogelijkheid tot cross-over bij progressie, waardoor uiteindelijk alle deelnemers atezolizumab krijgen.
“Dit is een landelijke, gerandomiseerde fase 2b-studie waarvan de Borstkanker Onderzoek Groep (BOOG) sponsor is. Ongeveer dertig Nederlandse centra gaan meedoen, en in het Antoni van Leeuwenhoek en het Deventer Ziekenhuis is de studie net open voor inclusie”, meldt Kok. “Vaak worden grote multicenterstudies gedaan door de farmaceutische industrie, maar dit is een grote, volledig academische studie. Het is bijzonder dat deze studie, waar 250 patiënten aan zullen deelnemen, in Nederland kan worden uitgevoerd met een middel dat nog niet voor deze indicatie geregistreerd is. Ook hier gaan we naar biomarkers kijken in biopten en bloed van de patiënten. Dit is een belangrijke studie om te bepalen met welke chemotherapie je immunotherapie het beste kunt combineren.”
Naast Kok zijn prof. dr. Sabine Linn (internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek) en Rianne Oosterkamp (internist-oncoloog, Haaglanden MC, Den Haag) hoofdonderzoekers van de studie.
GELATO: ‘koude’ tumoren
Een andere studie met immunotherapie bij gemetastaseerde borstkanker, die kortgeleden van start is gegaan, is de GELATO-studie. “De naam verwijst naar zogenoemde ‘koude’ tumoren waarin geen immuuninfiltraat zit. Dat geldt met name voor hormoongevoelige borstkanker, daar vind je heel weinig T-cellen in de zogenoemde tumor micro-environment. Uit meerdere preklinische onderzoeken – onder andere van prof. dr. René Bernards, prof. dr. Lodewyk Wessels en prof. dr. Sabine Linn – blijkt nu echter dat een subgroep van lobulaire borstkankers mogelijk wel immunogene tumoren heeft.3 Die tumoren hebben een hogere mutational load en wel meer immuuninfiltraat. Omdat lobulaire borstkanker vrij zeldzaam is, zitten in de meeste studies maar een paar van deze patiënten, en kun je daar weinig over zeggen. Voor deze patiënten hebben we nu een immunotherapiestudie opgezet”, vertelt Kok. “We willen in deze studie kijken of er inderdaad meer immunogene lobulaire borstkankers zijn.”
Patiënten met gemetastaseerde borstkanker van het lobulaire subtype die refractair zijn geworden voor hormoontherapie, krijgen atezolizumab in combinatie met een lage dosis carboplatine. “Het idee is dat je met carboplatine kunt ingrijpen op het DNA-herstelmechanisme, en dat je daarmee de tumor mogelijk wat meer ‘vreemd’ maakt, zodat deze makkelijker door het immuunsysteem wordt herkend. Er zijn ook aanwijzingen dat carboplatine bijvoorbeeld zorgt voor verhoogde expressie van MHC-moleculen [belangrijk bij antigeenpresentatie, red.].” De onderzoekers zullen ook in deze studie biopten en bloed afnemen om informatie te verzamelen over wat er in de tumoren en in het immuunsysteem van de patiënt gebeurt.
De GELATO-studie loopt al in het Antoni van Leeuwenhoek, maar gaat binnenkort mogelijk ook open in Groningen, Rotterdam en Maastricht. Vooralsnog kunnen patiënten naar het Antoni van Leeuwenhoek worden doorverwezen. In totaal kunnen veertig patiënten meedoen, en Kok hoopt de studie in twee à drie jaar af te ronden.
Contact voor de TONIC- en GELATO-studie: m.kok@nki.nl
Contact voor BOOG 2013-01 Triple B-studie: BOOG Study Center via info@boogstudycenter.nl of via tripleb@nki.nl
Referenties
1. Kok M, et al. Ann Oncol 2017;28 (suppl_5): v605-v649.
2. Kok M, et al. JCO Precision Oncology 2017. DOI: 10.1200/PO.17.00052.
3. Michaut M, et al. Sci Rep 2016;6:18517.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2018 vol 2 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
