Maag-darm-leverarts prof. dr. Monique van Leerdam maakt zich hard voor preventie van kanker. Veel aandacht heeft ze voor erfelijke tumoren, zoals het Lynch-syndroom. “Ook voor mensen met een erfelijk kankersyndroom is aangetoond dat de bekende risicofactoren, zoals roken en adipositas, het risico om kanker te krijgen twee tot drie keer verhogen.”
Eind 2022 sprak maag-darm-leverarts prof. dr. Monique van Leerdam haar oratie ‘Streven naar preventie’ uit. Ze is benoemd tot hoogleraar Maag-darm-leverziekten aan de Universiteit Leiden, met speciale aandacht voor de preventie van erfelijke tumoren. Daarnaast is ze werkzaam bij de afdeling Gastro-intestinale Oncologie van het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam.
In haar oratie schetst ze de geschiedenis van de ontdekking van het Lynch-syndroom. Met een prevalentie van 1 op de 280 is dat een van de meest voorkomende erfelijke tumorsyndromen. Al in 1913 publiceerde Aldred Warthin over familiaire clustering van kanker en de overerving ervan volgens een autosomaal-dominant patroon. Henry Lynch beschreef in 1966 een tweede familie met een soortgelijke overerving van kanker. In die tijd heerste echter het idee dat kanker ontstond als gevolg van omgevingsfactoren. De internationale medische gemeenschap erkende daarom niet dat hier sprake zou kunnen zijn van een erfelijk kankersyndroom. Pas in 1993 werd het moleculaire patroon van deze familiair geclusterde tumoren opgehelderd en erkende de medische gemeenschap de genetische basis van dit syndroom, vertelde Van Leerdam in haar oratie.
Lynch-syndroom
Momenteel zijn er mutaties in vier mismatch-repair (MMR)-genen ontdekt die Lynch-syndroom kunnen veroorzaken (MLH1, MSH2/EpCAM, MSH6 en PMS2). Sinds 2015 staat in de Nederlandse richtlijn voor darmkanker dat hierop getest moet worden bij alle patiënten met darmkanker onder de 70 jaar, en bij alle patiënten met baarmoederkanker ongeacht de leeftijd.
“Gelukkig wordt het chirurgische resectiepreparaat bij vrijwel alle nieuwe patiënten onder de 70 jaar met coloncarcinoom tegenwoordig gecontroleerd op deze specifieke moleculaire afwijkingen die kunnen passen bij het Lynch-syndroom”, vertelt Van Leerdam. “Alleen is dat helaas nog niet zo bij patiënten met darmkanker die endoscopisch worden behandeld. Daar krijgt 20% van de patiënten geen moleculaire test en missen we dus mogelijk het Lynch-syndroom.”
Ze roept maag-darm-leverartsen en pathologen op altijd meteen het eerste biopt van darmkanker op deze specifieke markers voor Lynch-syndroom te onderzoeken. Als mensen weten dat dit syndroom in de familie voorkomt, kunnen ze zich daarop laten testen. Bovendien is het met de komst van neoadjuvante immunotherapie voor darmkanker ook voor de behandeling van belang, vertelt Van Leerdam. Zij zou dan ook het liefst zien dat de leeftijdsgrens van 70 jaar wordt losgelaten.
“De kans op Lynch-syndroom is weliswaar het grootst als je op jongere leeftijd darmkanker krijgt, maar ook bij oudere patiënten heeft zo’n afwijkend moleculair patroon nu invloed op de behandeling. Bij de oudere patiënten komen vooral sporadische mutaties in de MMR-eiwitten voor. Maar ook deze patiënten hebben veel baat bij immunotherapie. We gaan de richtlijn binnenkort updaten en mijn voorstel is om die leeftijdsgrens niet meer in de nieuwe versie op te nemen. De kosten van de test zijn heel beperkt, zo’n 35 euro, maar het levert heel veel winst op voor de 10 tot 15% van de patiënten met darmkanker bij wie een afwijking in de MMR-eiwitten wordt vastgesteld.”
Neoadjuvante immunotherapie
De winst die deze patiëntengroep kan behalen met neoadjuvante immunotherapie is een paar jaar geleden ontdekt in de NICHE-studie. “Daarin hebben we uitstekende resultaten gezien met ipilimumab en nivolumab bij patiënten met MMR-deficiënte tumoren, zoals die bij Lynch-syndroom optreden. Bij 67% van de patiënten zagen we zelfs een complete respons. Ook bij 30% van de MMR-proficiënte tumoren zagen we een pathologische respons. Dat hadden we niet verwacht, omdat die groep het in de gemetastaseerde setting niet zo goed doet. Maar als de tumor nog niet zo uitgebreid is, kan het immuunsysteem met wat hulp bij ongeveer 30% van de patiënten met werkende MMR-genen toch een deel van de tumor opruimen.1 Waarom het bij die specifieke patiënten zo goed werkt en bij anderen met hetzelfde type tumor niet willen we nog verder uitzoeken”, aldus Van Leerdam.
Ze heeft ook goede hoop dat er voor mensen met het Lynch-syndroom die deze MMR-deficiënte tumoren ontwikkelen een effectief vaccin ontwikkeld kan worden. “Daar zijn we zelf nog niet heel ver mee, maar wereldwijd wordt daar veel onderzoek naar gedaan. Juist omdat DNA-foutjes niet goed gerepareerd worden, ontstaan er bij MMR-deficiënte tumoren veel neoantigenen. Dat zijn allemaal potentiële doelwitten voor zo’n vaccin.”
Bevolkingsonderzoek darmkanker
Van Leerdam stond aan de wieg van de invoering van het bevolkingsonderzoek naar darmkanker in Nederland. Ze is blij dat nu al zichtbaar is dat de incidentie van darmkanker afneemt. “We zien dat er minder grote tumoren worden ontdekt. Dat betekent ook dat er minder dure behandelingen nodig zijn, er minder morbiditeit is en de kwaliteit van leven beter zal zijn. We willen natuurlijk uiteindelijk het liefst ook aantonen dat de mortaliteit omlaag is gegaan, maar dat heeft tijd nodig.”
In ons land werd het bevolkingsonderzoek op darmkanker in 2014 ingevoerd, laat in vergelijking met veel andere landen. Maar dat heeft ook positieve kanten, heeft Van Leerdam gemerkt. “Voordat we van start gingen, hebben we bestudeerd hoe andere landen het deden. Daar hebben we veel van geleerd. Zo ontvangen mensen in Frankrijk een uitnodiging om zelf een test op te halen. Dat zorgt ervoor dat maar 35% van de beoogde deelnemers meedoet. Wij wilden het laagdrempeliger houden, daarom ontvangen mensen de test thuis. Wij scoren daarmee een deelnamegraad van meer dan 70%.”
Verder komen alle data uit heel Nederland en van het hele traject van het bevolkingsonderzoek darmkanker in één datasysteem terecht. “Daarmee kunnen we heel goed de kwaliteit monitoren. We kunnen bijvoorbeeld op elk moment kijken hoeveel mensen er meedoen en waar er vertragingen zitten. De meeste andere landen hebben niet zo’n landelijk systeem. Juist doordat we zo laat zijn begonnen hebben we zo’n effectief programma kunnen neerzetten.”
Preventie
Van Leerdam vindt het een goede zaak dat er steeds meer aandacht komt voor preventie binnen de gezondheidszorg. “Van darmkanker weten we al jaren dat roken, alcohol, rood vlees, obesitas, weinig vezels, groente en fruit, en weinig bewegen risicofactoren zijn. Ook voor mensen met een erfelijk kankersyndroom is aangetoond dat de bekende risicofactoren, zoals roken en adipositas, het risico om kanker te krijgen twee tot drie keer verhogen.” Ze steunt het Nationale Preventieakkoord, maar vindt dat er nog te weinig concrete afspraken zijn gemaakt.
“Om te zorgen dat we de doelstellingen uit het akkoord halen, zal er iemand moeten zijn die dat tussentijds controleert en die indien nodig extra maatregelen kan afdwingen, zoals bij de CO2-reductie. Dat is een gemiste kans. Er kan denk ik ook meer gedaan worden om mensen uit de lagere sociaal-economische klassen te helpen gezonder te leven, want zij hebben die hulp het hardste nodig. Nu worden de verschillen tussen arm en rijk alleen maar groter. Dat draagt niet bij aan een gezondere maatschappij.”
Referentie
1. Chalabi M, et al. Nat Med 2020;26:566-76.
Drs. Raymon Heemskerk, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 2