Door de aanzienlijke werkzaamheid van immuuncheckpointremmers heeft de immunotherapie als behandeloptie bij kanker een vlucht genomen. Toch reageren lang niet alle kankerpatiënten even goed op de huidige immunotherapieën en vindt er dan ook wereldwijd onderzoek plaats naar nieuwe behandelopties. Prof. dr. Christian Blank, internist-oncoloog bij het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam, schijnt zijn licht op een aantal veelbelovende kandidaten, waaronder gepegyleerde cytokines en metabolismeremmers.
Immunotherapie is een verzamelnaam voor verschillende behandelingen die immuunreacties induceren of versterken. Voorbeelden zijn vaccinatie, de toediening van cytokines of immuuncellen en sinds enige jaren, met veel succes, immuuncheckpointblokkade.
“Wegens de geassocieerde toxiciteit was de populariteit van cytokines zoals interleukine 2 (IL-2) de laatste jaren afgenomen. Sinds kort zien we echter een renaissance in de toepassing van deze eiwitten. Zo liet onderzoek van het kleine biotechbedrijf Nektar veelbelovende resultaten zien met NKTR-214, een gepegyleerde vorm van IL-2. Deze prodrug bevat meerdere polyethyleenglycol (PEG-) ketens die de IL-2 in een inactieve staat houden. Eenmaal in het lichaam wordt NKTR-214 steeds actiever door het geleidelijke verlies van deze PEG-ketens. Door dit mechanisme is de toxiciteit van het cytokine, zoals capillaire lekkage als gevolg van een IL-2-geïnduceerde cytokinestorm, een stuk lager”, legt Christian Blank uit. Momenteel onderzoekt men in de fase 1/2-PIVOT-02-studie de toxiciteit en werkzaamheid van NKTR-214 plus de PD-1-remmer nivolumab bij patiënten met gevorderde solide tumoren. De eerste resultaten laten zien dat deze combinatiebehandeling hanteerbaar, veilig en effectief is. Zo resulteerden de behandelingsgerelateerde bijwerkingen bij geen van de patiënten in onderbreking van de behandeling of overlijden.1 Daarnaast was het totale responspercentage (ORR) 64%, 46% en 75% bij patiënten met respectievelijk lokaal gevorderd of gemetastaseerd melanoom (n=11), niercelcarcinoom (RCC; n=13) en niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC; n=4).
Hoopgevende resultaten werden ook gevonden met Armo Biosciences’ AM0010, een gepegyleerde vorm van IL-10. Uit een fase 1-studie bij patiënten met verschillende soorten gevorderde solide tumoren bleek dat combinatiebehandeling met AM0010 plus nivolumab of pembrolizumab geassocieerd was met een gunstig toxiciteitsprofiel en aanzienlijke activiteit.2,3 Van de 34 evalueerbare RCC-patiënten had 41% een partiële respons (PR) en 38% stabiele ziekte (SD). Bij 27 patiënten met gevorderd NSCLC was het PR- en SD-percentage respectievelijk 36% en 44%.
Metabole processen
Naast gepegyleerde cytokines worden ook remmers van metabole processen in toenemende mate gecombineerd met immuuncheckpointremmers. Een van deze remmers is de glutaminaseremmer CB-839 van Calithera Biosciences. “Omdat veel kankercellen gebruikmaken van anaerobe glycolyse, leidt remming van glutaminase in deze cellen tot metabole stress. Afgelopen november bleek uit een presentatie van prof. dr. Funda Meric-Bernstam (Boston, Verenigde Staten) tijdens het jaarlijkse congres van de Society for Immunotherapy of Cancer dat combinatietherapie met CB-839 plus PD-1- of PD-L1-remmers geassocieerd is met geringe toxiciteit en aanzienlijke activiteit bij kankerpatiënten die na of tijdens nivolumabmonotherapie recidiverende of refractaire ziekte hadden. Bij patiënten met een gevorderd melanoom (n=22) was de ORR 19%, waarvan 6% complete responsen.4 Bij NSCLC- en RCC-patiënten (beide n=11) was het SD-percentage respectievelijk 67% en 75%. Deze fase 1-studie omvatte nog niet veel patiënten, maar laat veelbelovende resultaten zien met een nieuwe combinatietherapie bij solide tumoren”, aldus Blank.
Naast glutaminaseremmers worden momenteel ook arginaseremmers, zoals OAT-1746 van OncoArendi Therapeutics, geëvalueerd voor hun werkzaamheid bij patiënten met gevorderde vormen van kanker. Blank: “Arginaseremmers verhinderen met name een immuunonderdrukkend mechanisme van de zogenoemde myeloid-derived suppressor-cellen en de depletie van arginine, een belangrijk aminozuur voor T-cellen. Arginaseremmers lijken dan ook een interessante behandeloptie te zijn voor patiënten die onvoldoende responderen op monotherapie met immuuncheckpointremmers.”
Nieuwe immuuncheckpointremmers
De afgelopen jaren was er binnen de immuno-oncologie veel aandacht voor de immuuncheckpointreceptoren CTLA-4, PD-1 en PD-L1. Door de grote successen van hun remmers worden nu ook middelen tegen andere immuuncheckpointreceptoren onderzocht. Uit een fase 1/2-studie van prof. dr. Paolo Ascierto (Napels, Italië) en collega’s blijkt bijvoorbeeld dat de LAG-3-remmer relatlimab in combinatie met nivolumab geassocieerd is met een veelbelovende uitkomst bij patiënten met een gevorderd melanoom met progressieve ziekte tijdens of na behandeling met een PD-1- of PD-L1-remmer. Zo was de ORR bij 61 evalueerbare patiënten 12% en het ziektecontrolepercentage 49%.5 Een opmerkelijke bevinding was dat enkele patiënten die eerder refractair waren voor anti-PD-1-therapie nu wel een respons lieten zien. Verder was het toxiciteitsprofiel mild en vergelijkbaar met nivolumabmonotherapie. Blank: “Dit zijn echt spannende resultaten en ik kijk dan ook uit naar toekomstige studies met deze combinatiebehandeling. Verder verwacht ik interessante resultaten van fase 1-studies met remmers van de immuuncheckpointreceptoren Tim-3, TIGIT en B7-H3. Ook loopt er een studie naar de combinatie van PD-1- en PD-L1-remmers. Ik ben benieuwd of deze combinatietherapie meerwaarde heeft vergeleken met monotherapie met deze remmers.”
Voor de nabije toekomst heeft Blank ook hoge verwachtingen van de STING-agonisten. “Deze middelen hebben in preklinische studies veelbelovende resultaten laten zien. Daarom ben ik zeer benieuwd wat de uitkomst is van de eerste klinische studies die waarschijnlijk op de eerstvolgende jaarcongressen van de AACR en/of ASCO gepresenteerd zullen worden.”
Referenties
1. Diab A, et al. J Immunother Cancer 2017;5(suppl 2): abstract O20.
2. Naing A, et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 11): abstract 30.
3. Wong D, et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 11): abstract 9PD.
4. Meric-Bernstam F, et al. J Immunother Cancer 2017;5(suppl 2): abstract O16.
5. Ascierto PA, et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5): abstract LBA18.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Immunoncologie.nl 2018 vol 2 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
