De behandeling van het gevorderd niercelcarcinoom is de laatste jaren sterk veranderd. Naast remmers van mTOR en de VEGF-receptor zijn er recentelijk ook middelen geregistreerd die aangrijpen op nieuwe biologische mechanismen, zoals de AXL- en MET-signaaltransductieroutes en immuunsuppressor PD-1. Tijdens twee satellietsymposia van ESMO 2016 werden de belangrijkste ontwikkelingen uitgebreid besproken.
De overleving van patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC) is de afgelopen vijftien jaar sterk verbeterd. “Dit resultaat werd met name bereikt door de introductie van receptortyrosinekinaseremmers (RTK-remmers). In veel gevallen hebben deze RTK-remmers dezelfde eigenschappen, maar ze verschillen in potentie en het aantal RTK’s dat ze remmen. Dit is een belangrijk gegeven omdat veel van deze RTK’s niet bij tumorangiogenese, -groei en -invasie betrokken zijn, en remming van deze kinasen slechts leidt tot toxiciteit. Daar staat tegenover dat remming van bepaalde RTK’s, anders dan de VEGFR’s, significant kan bijdragen aan het antitumoreffect van sommige RTK-remmers”, aldus medisch oncoloog prof. dr. Camillo Porta (Universitair Ziekenhuis IRCCS San Matteo, Pavia, Italië) tijdens het ESMO 2016 satellietsymposium ‘Management of advanced renal cell carcinoma in the spotlight: Important changes are occurring’, georganiseerd door prIME Oncology en financieel mogelijk gemaakt door Ipsen.
Een voorbeeld van een RTK-remmer met deze tumorremmende eigenschappen is cabozantinib, een orale remmer van een aantal verschillende RTK’s die bij angiogenese, tumorgroei, tumorinvasie en resistentie betrokken zijn (zie Figuur 1).1 Volgens Porta draagt met name deze remming van multipele RTK’s bij aan de potente antitumoractiviteit van cabozantinib.
Verminderde invasie en resistentie
De effectiviteit van cabozantinib kan verklaard worden door het feit dat het niet alleen de werking van VEGFR’s remt, maar ook relevante RTK’s zoals MET en AXL blokkeert. De activering van MET, de hepatocytgroeifactorreceptor, bevordert onder andere tumorgroei, -invasie en resistentie.2 AXL is één van de drie leden van de TAM-familie van RTK’s en triggering van AXL op immuuncellen leidt onder meer tot immuunsuppressie, zoals remming van T- en natural-killercellen.3 “Daarnaast verhoogt activering van AXL op tumorcellen met name de motiliteit en het invasieve gedrag van deze cellen. Indien AXL hierbij ook nog eens een kruisreactie met MET aangaat, leidt dit tot een versterkte tumorinvasie. AXL kan dus zowel tumorcellen activeren en mobiliseren, als het immuunmicromilieu dusdanig veranderen dat het tumorgroei faciliteert”, vertelde internist-oncoloog prof. dr. Eric Jonasch (MD Anderson Cancer Center, Houston, Verenigde Staten) tijdens het satellietsymposium ‘Progress beyond progression: A new treatment option for advanced RCC in2016’.
Recentelijk liet onderzoek van Jonasch en collega’s zien dat chronische behandeling van RCC met sunitinib leidt tot AXL- en MET-activering en verhoogde migratie en invasie.4 Remming van AXL- en MET-activering met cabozantinib verminderde juist het door sunitinib geïnduceerde invasieve gedrag van RCC-cellen in vitro en de ontwikkeling van resistentie tegen sunitinib bij diermodellen. Op basis van deze bevindingen concludeerde Jonasch dat middelen die naast VEGFR ook RTK’s zoals AXL en MET remmen een nieuwe strategie bieden om RCC te behandelen.
Potente tweedelijnsbehandeling
Het eerste klinische bewijs van de potente antitumoractiviteit van cabozantinib bij mRCC-behandeling kwam van een fase 1-studie uitgevoerd door dr. Toni Choueiri (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Verenigde Staten) en collega’s. De studie liet zien dat cabozantinib was geassocieerd met een partiële respons bij 28% van de patiënten en stabiele ziekte bij nog eens 52% van hen.5 “Op grond van deze bevindingen en de resultaten van klinische studies bij andere vormen van kanker, initieerden wij de gerandomiseerde fase 3-METEOR-studie. In deze studie werden 658 patiënten met vergevorderd heldercellig RCC binnen zes maanden ná progressie op een VEGFR-remmer gerandomiseerd naar cabozantinib of everolimus.6
Uit onze analyses bleek dat de mediane progressievrije overleving bepaald door een onafhankelijke reviewcommissie (de primaire uitkomstmaat van de studie) 7,4 maanden was in de cabozantinibarm en 3,8 maanden in de everolimusarm (HR 0,58; 95% BI 0,45-0,75; p<0,001). Bovendien was de mediane algehele overleving 21,4 maanden in de cabozantinibarm versus 16,5 maanden in de everolimusarm, wat overeenkwam met een 34% lager risico op overlijden (HR 0,66; 95% BI 0,53-0,83; p<0,001).7 Dit overlevingsvoordeel van cabozantinib werd ook waargenomen in de verschillende subgroepen, waaronder die op basis van risico, duur van de eerste behandeling met RTK-remmers en de aanwezigheid van metastasen. Daarnaast was de kwaliteit van leven van de patiënten die met cabozantinib dan wel everolimus behandeld waren vergelijkbaar en konden behandelingsgerelateerde bijwerkingen effectief met dosismodificaties worden behandeld”, aldus Choueiri.
Optimale sequentie nog onduidelijk
Behalve cabozantinib bleken in gerandomiseerde studies ook nivolumab en de combinatie van everolimus en lenvatinib te resulteren in een aanzienlijk overlevingsvoordeel vergeleken met everolimus.8,9 Daarom is één van de grootste uitdagingen van dit moment om te bepalen in welke sequentie deze effectieve therapieën het beste toegepast kunnen worden. Hoewel er voorlopig nog geen duidelijke voorkeur aan te wijzen valt, is elke therapie geassocieerd met zijn eigen mode of action en specifieke voor- en nadelen. Zo lijkt cabozantinib vanwege zijn brede werking bij uitstek geschikt als tweedelijnsbehandeling na falen van behandeling met een VEGFR-remmer, en nivolumab door zijn gunstige toxiciteitsprofiel vooral voor de behandeling van patiënten met meerdere vormen van comorbiditeit of verminderde performance status.
Over het algemeen maakt het volgens prof. dr. Manuela Schmidinger (Medische Universiteit van Wenen, Oostenrijk) voor het verloop van de ziekte waarschijnlijk weinig uit welk middel als eerste wordt gegeven, zolang de patiënten maar alle therapieën ontvangen. “Zowel de richtlijnen van ESMO als die van NCCN adviseren behandeling met cabozantinib of nivolumab in de tweede lijn ná eerstelijnsbehandeling met tyrosinekinaseremmers. Mijn verwachting is dan ook dat in de praktijk beide middelen ingezet zullen worden. Daarnaast zullen de identificatie van adequate biomarkers en de resultaten van toekomstige studies een belangrijke rol spelen in de bepaling van de optimale behandelvolgorde”, stelt medisch oncoloog prof. dr. Cora Sternberg (La Sapienza, Rome, Italië).
Referenties
1. Grassi P, et al. Drug Des Devel Ther 2016;10:2167-72.
2. Sakai K, et al. J Biochem 2015;157:271-84.
3. Graham DK, et al. Nat Rev Cancer 2014;14:769-85.
4. Zhou L, et al. Oncogene 2016;35:2687-97.
5. Choueiri TK, et al. Ann Oncol 2014;25:1603-8.
6. Choueiri TK, et al. N Engl J Med 2015;373:1814-23.
7. Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016;17:917-27.
8. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2015;373:1803-13.
9. Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2015;16:1473-82.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer. Deze bijdrage is financieel mogelijk gemaakt door Ipsen Farmaceutica B.V.
DEEL DIT ARTIKEL:
