De gerandomiseerde fase 2 ALTA-studie toont dat de nieuwe ALK-remmer brigatinib leidt tot een aanzienlijke respons bij patiënten met progressie tijdens behandeling met crizotinib. Daarbij was het bijwerkingenprofiel aanvaardbaar, aldus de onderzoekers tijdens het ASCO-congres, waar ook nieuwe data over de ALK-remmers alectinib en lorlatinib werden gepresenteerd.
Prof. dr. Dong-Wan Kim (University Hospital Seoul, Korea) en collega’s onderzochten de ALK-remmer brigatinib bij patiënten die eerder waren behandeld met de eerstegeneratie-ALK-remmer crizotinib en desondanks progressieve ziekte vertoonden. “Dat gebeurt bij de meeste ALK-positieve patiënten die behandeld worden met crizotinib”, stelde Kim, “bijvoorbeeld als gevolg van het optreden van resistentiemutaties of de relatief slechte opname van het medicijn in het centrale zenuwstelsel.” De derdegeneratie-ALK-remmer brigatinib grijpt eveneens aan op dergelijke ALK-mutanten en leek in eerdere studies ook effectief bij hersenmetastasen.
In de nog lopende open-labelstudie werden 222 patiënten met gevorderd of gemetastaseerd ALK-positief NSCLC behandeld met twee doses brigatinib; 90 mg en 180 mg.1 De studie was echter niet opgezet om de effectiviteit in de twee armen te kunnen vergelijken, vertelde Kim, hoewel de analyse hiervan wel gebruikt is om de optimale dosis te bepalen. De primaire uitkomstmaat van de studie was het door de onderzoekers vastgestelde objectieveresponspercentage (ORR).
Kim liet zien dat het ORR in de groep behandeld met 90 mg 45% was en in de groep behandeld met 180 mg 54%. Er waren respectievelijk één en vier patiënten met een complete respons en 49 en 55 met een partiële respons. De disease control rate was respectievelijk 82% en 86%. De Koreaanse onderzoeker meldde verder dat de mediane progressievrije overleving respectievelijk 9,2 en 12,9 maanden was. De éénjaarsoverleving was 71% en 80%. Daarnaast werd bij patiënten met meetbare hersenmetastasen (≥10 mm) bij respectievelijk 36% en 67% een respons gezien van deze metastasen.
De behandeling werd goed verdragen. Misselijkheid, hoofdpijn en braken waren de meest voorkomende bijwerkingen en er waren weinig bijwerkingen van graad 3 of hoger. Het optreden van een aantal bijwerkingen lijkt afhankelijk van de dosering, maar de toename bij de hogere dosering bestond voornamelijk uit graad 1/2-bijwerkingen, aldus Kim. Hij concludeerde dat brigatinib een aanzienlijke effectiviteit toonde en gepaard ging met een acceptabel bijwerkingenprofiel. In de fase 3-ALTA-1L-studie wordt momenteel 180 mg brigatinib vergeleken met crizotinib als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met een ALK-herschikking.
Alectinib
Dr. Hiroshi Nokihara (National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japan) presenteerde de resultaten van de fase 3 J-ALEX-studie.2 Hierin werd de tweedegeneratie-ALK-remmer alectinib vergeleken met crizotinib als eerstelijnsbehandeling voor NSCLC-patiënten met een ALK-herschikking. “Een eerdere fase 1/2-studie met alectinib in deze setting gaf een veelbelovend responspercentage van 93,5% en een mediane PFS van meer dan 29 maanden”, aldus Nokihara.
Voor de J-ALEX-studie werden 207 patiënten met ALK-positieve, stadium IIIB/IV-NSCLC of met een recidief gedurende 28-daagse cycli behandeld met 300 mg alectinib tweemaal daags (n=103) of met 250 mg crizotinib tweemaal daags (n=104). De primaire uitkomstmaat van de studie was de progressievrije overleving (PFS) en er was gesteld dat alectinib superieur was aan crizotinib bij een hazardratio van 0,643 (ofwel 14 maanden bij alectinib versus 9 maanden bij crizotinib).
Tijdens een interimanalyse na een mediane follow-up van ongeveer twaalf maanden bleek de studie een positief resultaat te hebben. Terwijl de mediane PFS in de alectinibgroep nog niet bereikt was en in ieder geval langer zou worden dan twintig maanden, was deze in de crizotinibgroep 10,2 maanden (HR 0,34; 99,6826% BI 0,17-0,71; p<0,0001).
Het ORR was verder 85,4% in de alectinibgroep ten opzichte van 70,2% in de crizotinibgroep. Tevens was in de waterfall plot te zien dat alectinib leidde tot een sterkere afname van de tumorgrootte dan crizotinib. Een subgroepanalyse liet zien dat alle subgroepen baat hadden bij alectinib, ook patiënten met hersenmetastasen.
Ten slotte meldde Nokihara dat behandeling met alectinib gepaard ging met relatief weinig graad 3/4-bijwerkingen. Deze kwamen in de alectinibgroep bij 26,2% voor en in de crizotinibgroep bij 51,9%. Verder stopte in de alectinibgroep 8,7% de behandeling wegens bijwerkingen ten opzichte van 20,2% in de crizotinibgroep. Een tijdelijke dosisvermindering was nodig bij respectievelijk 29,1% en 74%.
Alectinib toonde superioriteit ten opzichte van crizotinib en heeft een gunstig bijwerkingenprofiel, concludeerde Nokihara. Hij stelde dat het medicijn een nieuwe standaardoptie is voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met ALK-positieve NSCLC.
Lorlatinib
Tijdens het ASCO-congres werden ook de eerste resultaten gepresenteerd van een fase 1-studie met de nieuwe ALK-remmer lorlatinib.3 Dit medicijn is actief bij de aanwezigheid van resistentiemutaties als gevolg van behandeling met ALK-remmers en passeert de bloed-hersenbarrière. Prof. dr. Benjamin Solomon (Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australië) toonde de resultaten van 54 patiënten met ALK- of ROS1-herschikkingen (41 ALK-positief, twaalf ROS1-positief) behandeld met het nieuwe medicijn. De patiënten die deelnamen aan de dosisescalatiestudie hadden allen gevorderde ziekte en waren niet eerder behandeld met ALK/ROS-remmers of hadden progressie na eerdere behandeling of behandelingen hiermee.
Solomon vertelde dat van de 41 behandelde ALK-positieve patiënten lorlatinib bij drie patiënten leidde tot een complete respons (7%) en bij zestien tot een partiële respons (39%). Verder was sprake van stabiele ziekte bij acht patiënten (20%). Het ORR was daarmee 46%. De mediane PFS was in deze groep 11,4 maanden, met een éénjaarsoverleving van 41%. De Australische onderzoeker toonde daarnaast dat patiënten behandeld met één eerdere ALK-remmer iets betere resultaten hadden dan bij behandeling met twee of meer ALK-remmers, met een mediane PFS van respectievelijk 13,5 en 9,2 maanden. Verder was er bij vijf van de achttien patiënten (28%) met meetbare hersenmetastasen een complete respons hiervan en was bij twee patiënten sprake van een partiële respons (11%). Bij de twaalf patiënten met ROS1-herschikkingen werd bij zes patiënten een respons gezien.
Behandeling met lorlatinib gaf bij 93% van de patiënten bijwerkingen. Graad 3/4-bijwerkingen werden gezien bij 30% van de patiënten, maar dit leidde niet tot het stoppen van de behandeling vertelde Solomon. Echter, bij 33% van de patiënten was het wel nodig om de behandeling tijdelijk te onderbreken. Bij de aanbevolen dosis van 100 mg eenmaal daags stopte geen van de patiënten met de behandeling, maar was het bij 20% nodig om tijdelijk de behandeling te staken. Hypercholesterolemie was de meest voorkomende bijwerking (69%), gevolgd door perifeer oedeem (37%), hypertriglyceridemie (33%) en perifere neuropathie (22%).
Solomon concludeerde dat lorlatinib een robuuste klinische activiteit toonde bij patiënten met zowel ALK- als ROS-positieve NSCLC van wie de meesten hersenmetastasen hadden en behandeld waren met één of meer ALK-remmers. Het fase 2-deel van de studie loopt momenteel nog in 57 centra verspreid over de wereld.
Referenties
1. Kim DW, et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl): abstr 9007.
2. Nokihara H, et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl): abstr 9008.
3. Solomon BJ, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl); abstr 9009.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
