Na endoscopische verwijdering van een gesteelde, kwaadaardige darmpoliep krijgen patiënten vaak een aanvullende operatie om uitzaaiingen te voorkomen. De kans op uitzaaiingen is echter klein bij dit type kanker, zodat een deel van de patiënten onnodig wordt blootgesteld aan operatierisico’s. Dertien ziekenhuizen ontwikkelden samen een nieuw rekenmodel dat het mogelijk maakt het risico op uitzaaiingen bij de individuele patiënt te voorspellen. Daardoor kan het aantal adjuvante operaties omlaag van 67 naar 32%. Dr. Leon Moons, MDL-arts, en dr. Sjoerd Elias, klinisch epidemioloog, beiden in het UMC Utrecht, lichten het rekenmodel toe.
Sjoerd Elias: “Tot nu toe waren er geen rekenmodellen om goed na te gaan welke patiënten een hoog risico hebben op lymfekliermetastasen of het ontstaan van recidieven. Er werd alleen geturfd of bepaalde factoren aanwezig waren of niet.” Leon Moons vult aan: “Voor de gesteelde, kwaadaardige poliepen ging het maar om een paar factoren, zoals lymfangio-invasie en invasie in de steel, die allemaal even zwaar meewogen. Was geen enkele factor positief, dan was het risico laag en werd er niet geopereerd; was er één positief, dan was het risico hoog en volgde een operatie. Het was een kwestie van ja of nee. Het zei niets over de hoogte van dat risico.”
Factoren wegen
Voor het nieuwe rekenmodel gebruikten de onderzoekers naast bovenstaande factoren ook bekende risicofactoren voor metastasering bij colorectaal carcinoom (CRC) in het algemeen, zoals intactheid van de spierlaag en aanwezigheid van slecht gedifferentieerde tumorcelclusters.1 “Aangezien de ene factor een betere voorspeller is dan de andere, hebben wij de factoren een gewicht gegeven, zodat ze niet allemaal even zwaar meetellen”, vertelt Elias. “Hiervoor gebruikten we een variant van een regressieanalyse, waarin factoren gerelateerd worden aan aan- of afwezigheid van lymfekliermetastasen of recidieven na een aantal jaar. Voor die analyse was een grote dataset nodig, wat mogelijk werd door een samenwerking binnen de T1-CRC-werkgroep.” (zie Kader)
Voer voor pathologen
Alle gebruikte factoren zijn onder de microscoop te beoordelen na een HE-kleuring van het pathologisch materiaal. Om het rekenmodel zo robuust mogelijk te maken met zo min mogelijk interobservervariatie, werden pathologen getraind in het scoren van de factoren. Bovendien werd het scoren op verschillende punten vereenvoudigd. Zo zijn slecht gedifferentieerde clusters en tumor budding samengenomen. “Het onderscheid daartussen is lastig te maken en uiteindelijk maakte die samenvoeging niet veel uit voor het voorspelde risico”, vertelt Moons. Ook het scoren van het Haggitlevel, de mate waarin de tumor vanuit de kop in de steel van de poliep is gegroeid, werd makkelijker gemaakt. Moons: “In het rekenmodel gebruiken we alleen Haggitlevel 4 als voorspeller, het stadium waarin de tumor helemaal door de steel tot in de darmwand is gegroeid. Dat valt goed waar te nemen. De andere levels zijn moeilijker te bepalen, vooral als de poliep niet goed is aangesneden.” Verder bleek de differentiatiegraad niet nodig te zijn in het volledige rekenmodel.
Samengenomen uitkomstmaat
Als uitkomstmaat werden lymfeklier-, afstands- en intramurale metastasen samengenomen. “Dat kan nog wel kritiek opleveren”, vermoedt Moons. “Lever- en longmetastasen kunnen namelijk onafhankelijk van lymfekliermetastasen ontstaan. Als dat gebeurt, heeft een aanvullende colonresectie geen zin, want dan haal je alleen lymfekliermetastasen weg.”2 Patiënten met alleen lever- of longmetastasen komen echter wel als ‘hoog risico’ uit het model en krijgen dus een operatie. Elias: “Helaas kun je die patiënten niet op voorhand identificeren, dus daar kunnen we niets aan doen. Dat neemt niet weg dat dankzij ons model minder mensen een onnodige operatie hoeven te ondergaan. Het zou alleen nog beter kunnen.”
Afwegen van risico’s
Het risico op metastasering en het ontstaan is nu dus beter in te schatten, maar wanneer opereer je en wanneer niet? Moons: “Wij hebben de drempel gelegd bij een risico van 4%. Komt iemand daar boven, dan volgt een operatie, anders niet. Daarbij zijn we uitgegaan van een mortaliteit ten gevolge van de operatie zelf van 2%. Eigenlijk moeten we ook meenemen dat 3% van de geopereerde patiënten sowieso een recidief krijgt. Dan gaat die drempelwaarde nog iets omhoog.” Elias vult aan: “De algemene conditie van een patiënt speelt ook een rol. Als iemand meer dan 4% risico heeft op metastasen, maar in zo’n slechte conditie is dat het risico op complicaties bij operatie toeneemt, is opereren misschien geen goede optie. Dat kun je nu beter met de patiënt bespreken.”
Helft minder operaties
Met de ‘oude’ methode werd 32% van de patiënten met gesteelde, kwaadaardige tumoren als laagrisicopatiënten voor metastasen aangemerkt. Het nieuwe rekenmodel kwam uit op 67%. Dat vertaalt zich naar ruim de helft minder operaties. “Een enorm belangrijke stap”, stelt Moons.
Implementatie en validatie
Is het rekenmodel rijp voor in de praktijk? Moons: “Formeel moet het nog gevalideerd worden op een tweede, onafhankelijke dataset. Alleen is dit model zoveel beter en betrouwbaarder dan hetgeen er was; de oude parameters waren niet eens gevalideerd. We nemen het in ons ziekenhuis dan ook al mee in onze beslissingen als onderdeel van het totaalplaatje.”
Elias: “Het mooiste is als je aan implementatie werkt en tegelijkertijd nieuwe data genereert voor validatie.” De onderzoekers denken daarbij aan een vervolgstudie met training van pathologen en risico-inschatting bij patiënten met gesteelde, kwaadaardige poliepen. Een follow-upstudie moet uitwijzen hoe adequaat die risico-inschatting is. “Ik verwacht ook dat onderzoekers dit wereldwijd op een eigen dataset willen toepassen, hoe klein ook”, vervolgt Elias. “Dat kan prima met opgeslagen pathologiemateriaal van patiënten. Alle informatie die nodig is om de studie te herhalen staat in het artikel beschreven. Op die manier komen wij ook te weten of het werkt bij andere patiënten.”
De informatie staat ook op de website van de T1-CRC-werkgroep.3
Referenties
1. Backes Y, et al. Gastroenterology. 21 januari 2018 (Epub ahead of print).
2. Naxerova K, et al. Science 2017;357:55-60.
3. Dutch T1 Colorectal Cancer (CRC) Working Group. Te raadplegen via t1crc.com
Dr. Marijke van Oosten, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 3
T1-CRC-werkgroep
De Nederlandse T1-CRC-werkgroep is een samenwerkingsverband tussen MDL-artsen, chirurgen en pathologen uit meer dan 37 ziekenhuizen. De werkgroep heeft als doel onderzoek te doen teneinde het aantal onnodige operaties bij T1-CRC-patiënten omlaag te brengen. Leon Moons: “De T1-CRC-werkgroep identificeert klinische knelpunten. Daar focussen we dan op met onderzoek. De beschreven studie is uitgerold vanuit het UMC Utrecht, in het bijzonder door Yara Backes (promovendus) en dr. Miangela Lacle (patholoog), maar zonder de samenwerking binnen de werkgroep met de toen participerende ziekenhuizen was de studie er niet geweest. Het is een gezamenlijke inspanning.”
Sjoerd Elias: “Gesteelde, kwaadaardige poliepen komen niet vaak voor. Door de samenwerking in de T1-CRC-werkgroep konden we met veel grotere aantallen werken dan ooit beschreven is en dus beter antwoorden leveren op belangrijke klinische vraagstukken. Daar zit ook de kracht van de samenwerking.”
Commentaar dr. Koen Peeters, gastro-intestinaal en oncologisch chirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Dit is fantastisch werk van een goede, constructief werkende groep. Patiënten met kwaadaardige, gesteelde poliepen hebben we vooral leren kennen na invoering van het bevolkingsonderzoek naar darmkanker. Daarvoor zagen we ze nauwelijks in de spreekkamer, omdat zij over het algemeen weinig last hebben van deze tumoren. De darmkankerpatiënten die we wel al zagen, kwamen vrijwel allemaal in aanmerking voor een darmoperatie, maar bij die vroege vormen van darmkanker is een aanvullende operatie lang niet altijd nodig. Een deel daarvan kan de MDL-arts succesvol verwijderen. Alleen bij een redelijke kans op uitzaaiingen is een operatie soms zinvol. Met het rekenmodel kun je op basis van pathologische karakteristieken die kans berekenen en meenemen in het gesprek met de patiënt over wel of niet aanvullend opereren. Dat is het grote voordeel: het model biedt een handvat bij het nemen van een gezamenlijke beslissing.
Met dit model ben je er echter nog niet. Dat wordt door de auteurs ook erkend. In deze studie is alleen gekeken naar de pathologische karakteristieken van die kwaadaardige, gesteelde poliep. Er zit echter een patiënt om die poliep heen. Die patiënt kan bijkomende aandoeningen hebben of heel oud en kwetsbaar zijn. Een operatie wordt dan risicovoller, waardoor het middel, in dit geval de operatie, erger dan de kwaal kan zijn. Het rekenmodel zou daarom uitgebreid kunnen worden met relevante aanvullende gegevens: patiëntkarakteristieken zoals comorbiditeit, en misschien nog wel belangrijker: de wens van de patiënt. Je krijg dan een completer plaatje. Samen met de Utrechtse groep willen we vanuit Leiden het model uitbreiden en prospectief gaan onderzoeken en inzetten. De verwachting is dat er een meer gewogen beslissing genomen wordt. Patiënten worden vervolgd in de tijd om te kijken of er recidieven optreden, en hoe de kwaliteit van leven en het functioneel herstel is na de behandeling van darmkanker.
Het is belangrijk dat het bestaande model gevalideerd wordt. Elk ziekenhuis zou het model op de eigen T1-patiëntendataset los kunnen laten om te kijken of het klopt. Desondanks denk ik dat elke toegewijde MDL-arts of chirurg het model zal gebruiken als handvat bij het gesprek met de patiënt in de spreekkamer. In Leiden doen we dat in ieder geval wel al.
Het is misschien te vroeg om op basis van één studie de richtlijn Colorectaal carcinoom op dit punt aan te passen. Aan de andere kant is een richtlijn ook maar een richtlijn. Er is altijd ruimte voor een individuele afweging. Bovendien is de richtlijn tot stand gekomen voor de invoering van het bevolkingsonderzoek darmkanker en daardoor niet toereikend bij behandeling van heel vroege vormen van darmkanker.
DEEL DIT ARTIKEL:
