Therapie met radionucliden kan voor sommige patiënten met kanker de overlevingskansen verbeteren. Hoewel er veel onderzoek is gedaan naar hoe radionucliden bij een tumor terechtkomen, is er nog weinig bekend over het effect van soorten radionucliden op een tumor. Het UNRANU-project moet daar verandering in brengen. Hoofdonderzoeker en universitair hoofddocent bij de afdeling Beeldvorming van het Radboudumc (Nijmegen) dr. Frank Nijsen: “Het is vreemd dat dit nooit eerder op deze manier grootschalig is onderzocht.”
Therapie met radionucliden kan de overleving verbeteren van sommige patiënten met uitgezaaide kanker. Hierbij krijgt een patiënt bijvoorbeeld een vloeistof ingespoten met eiwitten die zijn gelabeld met een radioactief metaal. Die eiwitten zoeken tumorcellen op, waarna ze deze van binnenuit bestralen. Naast vloeistoffen in de bloedbaan worden ook lokale therapieën toegepast, zoals radioactieve bolletjes voor de behandeling van bijvoorbeeld levertumoren.
Hoewel er veel onderzoek is gedaan naar de manier waarop deze stoffen bij een tumor terechtkomen, is er nog weinig onderzoek gedaan naar het effect van die radionucliden zelf. “We weten niet goed of het uitmaakt wat voor soort radionucliden we gebruiken”, zegt Frank Nijsen. “Terwijl de eigenschappen van de radionucliden wel verschillend zijn.”
Soorten radionucliden
De verschillen tussen radionucliden die in de kliniek worden gebruikt, zijn er met name op het gebied van halfwaardetijd, sterkte van de straling en type straling. Waar bijvoorbeeld Holmium-166-bolletjes de helft van hun radioactiviteit hebben verloren na 27 uur, is dat bij Yttrium-90 pas het geval na 64 uur, en bij Lutetium-177 pas na zes dagen, legt Nijsen uit. “Terwijl de totale hoeveelheid radioactieve energie vergelijkbaar is. Dat betekent dat de snelheid waarmee Holmium zijn energie afgeeft, hoger is dan die van de andere radionucliden.”
Tot nu toe is er weinig onderzoek gedaan naar de soort radionucliden, en wordt bij de keus van een radionuclide doorgaans alleen rekening gehouden met wat in de kliniek voorhanden is. Bovendien doen farmaceutische en chemische bedrijven veel onderzoek naar peptiden of antilichamen die zich bijvoorbeeld richten tegen een tumor, en niet naar radioactieve materialen.
Verschillen
Het is vreemd, vindt Nijsen, dat er niet meer keus is in radionucliden en daar niet meer onderzoek naar wordt gedaan. “Als we de vraag voorleggen aan radiotherapeuten die tumoren via externe bestralingen behandelen, geven de meesten aan dat een ‘snelle straler’ zoals Holmium-166 effectiever is dan een langzame, terwijl de uiteindelijke dosis vergelijkbaar is.” Een bokser die zijn tegenstander af en toe een tik geeft, wint waarschijnlijk minder snel dan iemand die één heel harde klap geeft, zegt Nijsen. “Dat kan de tegenstander gelijk knock-out slaan.” Ook het type straling is van belang. “Alfastralers, zoals Actinium-255, hebben een veel hogere energie, waardoor ze meer schade kunnen toebrengen aan tumorcellen dan bètastralers zoals Holmium-166 of Lutetium-177.”
Er is dus wel degelijk verschil in de werkzaamheid tussen radionucliden. Dat lijkt ook zo te zijn bij patiënten met leverkanker: patiënten die zijn behandeld met holmiumbolletjes, laten eerder een respons zien dan patiënten die zijn behandeld met een ander radionuclide. Hoewel dat alleen nog berust op observaties, zegt Nijsen. “We weten niet of dit toeval is en of dit op de lange termijn resulteert in een betere uitkomst voor de patiënt. Daarom willen we terug naar de basis: onderzoeken van verschillende radionucliden op cellen die gelijk zijn aan elkaar. Zo hopen we statistisch te kunnen bepalen welk radionuclide het geschiktst is voor welke tumor.”
Stap voor stap
Nijsen en zijn collega’s, prof. dr. Sandra Heskamp (Radboudumc), dr. Antonia Denkova (TU Delft) en dr. Julie Nonnekens (Erasmus MC) willen dit kennishiaat vullen met het UNRANU (UNderstanding the RAdiobiology of therapeutic medical radioNUclides)-project. “Niet alle tumoren zijn nu eenmaal hetzelfde”, zegt Nijsen. “De ene deelt sneller dan de andere. Bovendien kent elke tumorcel een andere expressie van antigenen, en is de plaats van de tumor in het lichaam van invloed. Die factoren beïnvloeden allemaal de werkzaamheid van de radionuclidentherapie die we toedienen.”
Het UNRANU-project is stap voor stap opgebouwd. “We beginnen met in-vitro-onderzoek op tumorcellen”, zegt Nijsen. “Die stellen we bloot aan verschillende doses radioactiviteit en verschillende radionucliden, zodat we kunnen vergelijken wat er met de cellen gebeurt. Vervolgens variëren we de soorten cellen.” Daarna gebruiken de onderzoekers complexere in-vitromodellen zoals organoïden. “De cellen in zo’n model zijn driedimensionaal gerangschikt en hebben niet allemaal dezelfde functie. Zo kunnen we mogelijk verschillen zien met de simpelere modellen als we die blootstellen aan radioactiviteit. Tot slot willen we de radionucliden testen in diermodellen om de immunologische aspecten te bepalen.”
Sneller beschikbaar
Het doel van de onderzoekers is om een matrix met uitkomsten te toetsen aan beschikbare patiëntinformatie. “We willen bepalen bij welke tumorcellen een radionuclide het beste aanslaat”, zegt Nijsen. “Het zou mogelijk moeten zijn om behandelinformatie van patiënten die radionucliden krijgen toegediend, te toetsen aan die matrix. Zo kunnen we hopelijk iedere patiënt steeds beter onderbouwd een behandeling met radionucliden aanbieden.”
Nijsen hoopt dat de kennis uit het UNRANU-project artsen helpt om te bepalen welk radionuclide het beste is voor welke tumor, en dat ontwikkelaars die kennis gebruiken om de meest geschikte combinatie van radionuclide en antilichaam te maken. “Dat zou betekenen dat we een grote sprong kunnen maken in de effectiviteit van deze behandelingen”, zegt Nijsen. “Nu maken ontwikkelaars eerst een nieuw product, waarna ze dat vergelijken met bestaande producten. Hiermee kan een bedrijf van tevoren de juiste keus maken bij het ontwikkelen van een nieuw geneesmiddel, zodat het sneller beschikbaar komt voor de patiënt.”
Koffiezetapparaat
Een ander aspect van het UNRANU-project is het beter beschikbaar maken van radionucliden, door de productie laagdrempeliger en goedkoper te maken. Het optimaliseren van dat productieproces kan de beschikbaarheid van radionucliden verbeteren, zegt Nijsen. “Een kernreactor zoals die in Petten werkt in twee stappen. Eerst wordt een radionuclide gemaakt in de kernreactor door een metaal te bestralen. Dat radionuclide moet vervolgens worden getransporteerd naar een bedrijf dat het kan labelen aan een eiwit of antilichaam. Van daaruit gaat het product pas naar een ziekenhuis.”
Nijsen en zijn collega’s kijken in het UNRANU-project naar verbeterde methoden om radionucliden te produceren, zodat ze direct kunnen worden gebruikt in de kliniek. Dat kan met een zogenoemde generator, een soort radioactief koffiezetapparaat. “Je plaatst de isotoop bovenin en laat er een vloeistof overheen lopen”, legt Nijsen uit. “Doordat de isotoop vervalt, laten de radionucliden los in de vloeistof. Die kan je vervolgens gebruiken om een eiwit te labelen.” Deze generatoren zijn te maken voor veel soorten radionucliden, maar de productie ervan is nog erg duur en ingewikkeld. “Er zijn wel al bedrijven die deze methode gebruiken om radionucliden te maken, maar toch wordt deze methode nog spaarzaam gebruikt. Met het UNRANU-project willen wij een goedkope generator ontwikkelen voor in de kliniek, die altijd werkt.”
Toekomstbeeld
De actualiteit geeft het UNRANU-project een impuls: momenteel wordt een nieuwe reactor gebouwd ter vervanging van die in Petten: de PALLAS-reactor. Nijsen verwacht daardoor de komende decennia een vervijfvoudiging in het gebruik van radionucliden. “De reactor in Petten produceert ruim een kwart van alle isotopen voor medisch gebruik, en ik verwacht dat de nieuwe reactor minimaal zoveel gaat maken. Daarom is het essentieel om kennis te verzamelen over het gebruik van radionucliden: we moeten leren hoe we deze het beste kunnen toepassen. Er zijn voorbeelden van patiënten die curatief zijn behandeld met radionuclidentherapie. Dit willen we laten zien voor meer tumoren. Met een wetenschappelijke basis hopen we dat therapieën sneller en goedkoper kunnen worden ontwikkeld.”
Er is een kennisachterstand voor de behandeling met radionucliden, die moet worden ingehaald, vindt Nijsen. “Wij willen laten zien dat er een grote verbeteringsstap te zetten is bij deze behandelingen. Kankerpatiënten worden al meer dan een halve eeuw behandeld met externe radiotherapie, en er zijn dikke handboeken geschreven over alle mogelijke variabelen. Voor radionuclidentherapie, met name over de mogelijke isotopen, bestaat zo’n handboek nog niet. Met dit onderzoek hopen we een bijdrage te leveren aan de patiëntenzorg: door radionuclidentherapieën beter, toegankelijker en persoonlijker te maken.”
Het UNRANU-project is gehonoreerd binnen het NWO Perspectief-programma, en is een samenwerking tussen het Radboudumc, de TU Delft, het Erasmus MC, het RIVM, Oncode Institute, de Vereniging van Nucleaire Geneeskunde, de Nederlandse Leverpatiënten Vereniging, de Nederlandse Prostaatkanker Stichting, Stichting Darmkanker, het Wetenschapsknooppunt, Meander Medisch Centrum, Reinier de Graaf Ziekenhuis, en de bedrijven AlfaRIM, HUB Organoids, MILabs, NRG, PALLAS, Quirem Medical (Terumo), RTM, Siemens Healthineers, TerThera, URENCO, Von Gahlen en VSL.
Frank Nijsen is naast zijn werk als hoofdonderzoeker in het Radboudumc ook deeltijd wetenschappelijk adviseur bij Terumo.
Drs. Koen Scheerders, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
