In de leukemiecellen die achterblijven na inductietherapie kunnen met de nieuwste technieken mutaties worden gedetecteerd, die kunnen voorspellen of deze cellen opnieuw uitgroeien tot acute myeloïde leukemie. Tim Grob (arts-onderzoeker in het Erasmus MC te Rotterdam) presenteerde de resultaten van een grootscheepse next-generationsequencingstudie tijdens de late-breakingsessie van de 59e ASH Annual Meeting in Atlanta.
Het merendeel van de patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) reageert in eerste instantie goed op chemotherapie. Ongeveer 80% van hen vertoont een complete morfologische remissie, waarbij onder de microscoop geen leukemiecellen meer zichtbaar zijn. De helft van deze patiënten ontwikkelt echter een recidief, en heeft daardoor een slechte prognose. Grob en collega’s vroegen zich af welke leukemiespecifieke mutaties bij een complete morfologische remissie een recidief zouden kunnen voorspellen.
Om restmutaties aan te kunnen tonen die nog aanwezig zijn bij een complete morfologische remissie gebruikten de onderzoekers next generation sequencing (NGS).1 Ze bepaalden hiermee de sequentie van een panel van 54 genen die vaak gemuteerd zijn bij AML, in materiaal van 430 AML-patiënten dat werd afgenomen ten tijde van diagnose en ten tijde van complete remissie (CR). Gemiddeld werd elke base 3.500 keer gelezen, zodat mutaties met een hoge gevoeligheid konden worden gedetecteerd.
Heterogeniteit
Bij diagnose vertoonde 90% van de AML-patiënten een mutatie in ten minste een van de genen uit het panel. Gemiddeld vonden de onderzoekers 2,9 mutaties per AML-patiënt, in veel verschillende combinaties, wat de heterogeniteit van AML goed illustreert. De helft van deze mutaties was nog steeds aanwezig ten tijde van de CR, al varieerde het aantal mutaties dat nog steeds aanwezig was in CR sterk per gen.
Mutaties in DNMT3A, TET2 en ASXL1 (DTA), die ook betrokken zijn bij leeftijdgerelateerde klonale hematopoëse bij gezonde individuen, bleven het frequentst detecteerbaar in CR. Bij sommige AML-patiënten waren DNMT3A-mutaties aanwezig in vrijwel alle beenmergcellen. De aanwezigheid van deze DTA-mutaties in CR was echter niet gerelateerd aan het ontwikkelen van een recidief. Patiënten die in CR een mutatie hadden in een van de andere, oftewel non-DTA, genen uit het panel ontwikkelden echter significant vaker een recidief, en hadden een minder goede overleving. Analyse van een validatieset van AML-patiënten bevestigde de resultaten die waren gevonden in de trainingsset van AML-patiënten.
Residualeziektemarker
“Bij meer dan 90% van deze patiënten hebben we in ieder geval een mutatie bij diagnose gevonden, dat betekent dat we deze mutaties potentieel kunnen gebruiken als residualeziektemarker. Deze techniek is dus bruikbaar bij de overgrote meerderheid van de AML-patiënten. Er zijn echter persisterende mutaties die niet leiden tot leukemie, en mutaties aanwezig in CR die wel opnieuw leiden tot leukemie. Op basis van de uitgebreide set genen die we hebben getest, en de combinaties daarvan, kunnen we nu precies zeggen welke mutaties uiteindelijk leiden tot het opnieuw ontwikkelen van leukemie, en welke mutaties niet kunnen worden gebruikt als marker voor een recidief”, zei Tim Grob in gesprek met Oncologie Up-to-date.
“We hebben nu voor het eerst in een groot AML-cohort laten zien dat we deze techniek kunnen gebruiken bij de voorspelling van een recidief. Het staat nog wel in de kinderschoenen. We zullen nog additionele analyses moeten doen, bijvoorbeeld of we in een extern cohort nog steeds zo goed recidiefleukemie kunnen voorspellen. Maar ik denk zeker dat NGS–MRD-detectie de toekomst gaat zijn.”
Referentie
1. Jongen-Lavrencic M, et al. ASH 2017: abstract LBA5.
Dr. Astrid Danen, medical writer
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 1
Klik hier voor het video-interview met Tim Grob.
DEEL DIT ARTIKEL:
