Door immunotherapie te geven voorafgaand aan een operatie hopen artsen van het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam de uitkomsten te verbeteren van patiënten met hoofd-halstumoren, blaas-, darm-, maag- of borstkanker. Vier nieuwe studies evalueren de veiligheid en effectiviteit van deze strategie, en leveren mogelijk ook meer informatie op over waarom de ene patiënt wel reageert en de andere niet.
Blaaskanker: NABUCCO
Een van de tumorsoorten waarbij immunotherapie succesvol is gebleken, is blaaskanker. “Bij blaaskanker is immunotherapie tot nu toe met name getest in de tweede lijn, dan is de responskans ongeveer 20%. Maar dit zijn mensen die vaak al behoorlijk ziek zijn en uitgebreide uitzaaiingen hebben”, vertelt internist-oncoloog dr. Michiel van der Heijden. “Bij mensen die niet met chemotherapie behandeld zijn omdat ze cisplatine niet aankunnen, maar wel uitzaaiingen hebben, blijkt de responskans op immunotherapie een stuk hoger te zijn, ongeveer 30%. Die kans gaat nog verder omhoog als je kijkt naar mensen die alleen uitzaaiingen hebben in de lymfeklieren. Het lijkt er dus op dat als je mensen met beperkte ziekte helemaal aan het begin van het traject behandelt, de kans van slagen een stuk hoger ligt.
De ultieme vroege behandeling is natuurlijk voorafgaand aan een operatie. Deze mensen hebben meestal alleen een tumor in de blaas, met hooguit uitzaaiingen in de lymfeklieren. Bij hen is het risico om te overlijden toch nog 50%, en bij lymfeklieruitzaaiingen nog hoger. Daar valt dus nog veel te winnen. We geven die groep nu cisplatinebevattende chemotherapie voor de operatie, als ze dat aankunnen. De kans dat het aanslaat is dan hoog, maar de uiteindelijke overlevingswinst is maar 6%. We hopen dat immunotherapie een langdurigere ziektecontrole geeft, en dat je bij een lage ziektelast met een paar kuren de ziekte aan kunt pakken. Daarbij komt dat een belangrijk deel van de patiënten geen cisplatine kan krijgen, omdat hun nierfunctie niet goed genoeg is. Zij hebben niet eens de optie om hun kansen te verbeteren. Voor hen zou dit een mooi alternatief kunnen zijn. Bovendien geeft immunotherapie, in ieder geval als monotherapie, minder bijwerkingen dan chemotherapie.”
In de ABACUS-studie, waaraan vijf Europese landen meedoen, krijgen blaaskankerpatiënten voorafgaand aan hun operatie een PD-L1-remmer, atezolizumab.1 Die studie is nu bijna afgerond. Een nieuwe studie richt zich op de combinatie nivolumab en ipilimumab. “Dit geeft een hogere responskans bij mensen met uitgezaaide ziekte. In de NABUCCO-studie gaan we dat nu voorafgaand aan de operatie geven.2 We geven deze combinatie in een aangepast schema, omdat de bijwerkingen heftig kunnen zijn: eerst alleen ipilimumab, dan de combinatie en dan alleen nivolumab. Dit schema is gebaseerd op studies bij melanoom, waarbij je ziet dat de bijwerkingen minder zijn, maar de kans op respons nog steeds heel goed is.”
Blaaskankerpatiënten die geen behandeling met cisplatine aankunnen, of die een uitgezaaide tumor hebben die nog wel resectabel is, komen in aanmerking voor deelname aan de studie. Het is de bedoeling om in deze fase 1b-studie 24 patiënten te includeren. “Met het weefsel dat verzameld wordt bij de operatie gaan we ook uitvoerig laboratoriumonderzoek doen. We kijken bijvoorbeeld naar infiltratie van immuuncellen in de tumor en factoren die het immuunsysteem remmen, die we misschien met een behandeling aan kunnen pakken. Welke patiënten reageren wel en welke niet, en kunnen we daar eventueel nog wat aan doen?”
De studie is kortgeleden van start gegaan in het Antoni van Leeuwenhoek, en zal twee jaar duren. “Omdat we nog niet weten hoe risicovol deze behandeling is, willen we de patiënten goed onder controle houden, daarom loopt de studie momenteel alleen bij ons. Artsen kunnen hun patiënten naar ons doorverwijzen”, aldus Van der Heijden. Hij coördineert deze studie in nauwe samenwerking met uroloog dr. Bas van Rhijn.
Darmkanker: NICHE
Bij uitgezaaide darmkanker is gebleken dat slechts een klein deel van de patiënten profiteert van immunotherapie. “Dat zijn de patiënten met microsatellietinstabiele (MSI) tumoren, ongeveer 5% van de patiënten met uitgezaaide darmkanker”, vertelt internist-oncoloog dr. Myriam Chalabi. “Patiënten met microsatellietstabiele (MSS) tumoren, de overige 95%, lijken vooralsnog niets aan immunotherapie te hebben. Uit studies die gedaan zijn bij andere typen kanker, waaronder melanoom, bleek dat de patiënten die responderen op immunotherapie bij aanvang meer immuuninfiltraat hebben in hun tumor. Bij patiënten met niet-gemetastaseerde darmkanker heeft een veel groter percentage immuuninfiltraat, ook bij de MSS-tumoren. De vraag is dan ten eerste of de situatie bij niet-gemetastaseerde tumoren toch anders is dan bij gemetastaseerde ziekte: hebben die patiënten meer kans op respons op immunotherapie? En als dat niet zo is: kunnen we achterhalen op welke manier deze tumoren ontsnappen aan het immuunsysteem? Mogelijk kunnen we dan strategieën bedenken om die escapemechanismen te omzeilen en de behandeling toch tot respons te laten leiden.”
Die vragen hopen Chalabi en collega’s te beantwoorden met de NICHE-studie.3 Patiënten met nieuw-gediagnosticeerde darmkanker zonder metastasen op afstand krijgen in deze studie immunotherapie in de wachttijd tot aan de operatie. “Alle patiënten krijgen immunotherapie: twee keer nivolumab, één keer in combinatie met een lage dosis ipilimumab. Bij de MSS-tumoren randomiseren we ook tussen het wel of niet geven van een COX2-remmer, celecoxib. In preklinische studies in muismodellen zien we dat COX-remming leidt tot meer influx van CD8+ T-cellen in tumoren, en onderdrukking van de regulatoire T-cellen. Bij muizen die niet respondeerden op alleen anti-PD-1-therapie zie je wel respons met de combinatie met een COX-remmer.4 Als dit werkt, is het een vrij simpele manier om immunotherapie werkzaam te krijgen, al zijn er ook groepen waar dat mogelijk niet voor geldt. De studie heeft een adaptive design, zodat we strategieën die we bedenken op basis van de resultaten meteen binnen deze studie in kunnen voeren, en andere combinaties kunnen uitproberen.
Van MSI-tumoren weten we dat de kans op respons bij gemetastaseerde ziekte hoog is, we willen nu zien hoe dat zich verhoudt tot patiënten met niet-gemetastaseerde ziekte. Daarnaast gaan we gegevens van deze tumoren vergelijken met die van MSS-tumoren: wat zijn de verschillen, waarom respondeert de een wel en de ander niet, en hoe kunnen we de micro-environment veranderen zodat die meer op die van de MSI-tumoren lijkt?”
De door het Antoni van Leeuwenhoek geïnitieerde studie is de eerste die neoadjuvante immunotherapie combineert met COX2-remming bij darmkanker, en loopt nu ongeveer een jaar. Patiënten kunnen hiervoor nog steeds doorverwezen worden naar het Antoni van Leeuwenhoek. Chalabi verwacht de eerste tussentijdse resultaten binnenkort bekend te kunnen maken.
Maagkanker: PANDA
De standaardbehandeling bij maagkanker is neoadjuvante chemotherapie gevolgd door een operatie. In de nieuwe PANDA-studie wordt daar immunotherapie aan toegevoegd.5 Chalabi: “Hierbij gaan we patiënten met slokdarm-maagovergang- en maagkanker neoadjuvant behandelen met een combinatie van chemo- en immunotherapie. De patiënten krijgen eerst een kuur met alleen atezolizumab. Vervolgens krijgen ze vier kuren DOC (docetaxel, oxaliplatine en capecitabine) in combinatie met atezolizumab. Daarna worden ze geopereerd. Om te kunnen volgen wat er gebeurt, nemen we voorafgaand en tijdens de behandeling op verschillende tijdstippen biopten af. We willen ook van deze studie kunnen leren waarom het wel of niet werkt. We proberen hiermee ook veel, en dat doen we door middel van uitgebreid translationeel onderzoek. Dat is naar mijn idee een sterk punt van het Antoni van Leeuwenhoek en het Nederlands Kanker Instituut (NKI). Studies naar neoadjuvante behandeling zijn een ideale manier om te kunnen leren wat er in een tumor gebeurt.”
De PANDA-studie is onlangs gestart, patiënten kunnen doorverwezen worden via Chalabi.
Hoofd-halstumoren: IMCISION
In Nederland loopt momenteel één studie met neoadjuvante immunotherapie voorafgaand aan de standaardbehandeling chirurgie bij (recidief) hoofd-halstumoren, de IMCISION-studie.6 “De gedachte is dat immunotherapie die voorafgaand aan chirurgie gegeven wordt, beter zijn werk kan doen, omdat de tumor dan zichtbaarder is voor het afweersysteem, daar zijn aanwijzingen voor. We denken dat door de immunotherapie de kans dat een tumor terugkomt kleiner is en daarmee de prognose van de patiënt beter”, vertelt hoofd-halschirurg dr. Lotje Zuur.
“Aan de IMCISION-studie kunnen twee soorten patiënten meedoen. Ten eerste patiënten met mondholtekanker die een grote chirurgische ingreep moeten ondergaan, met eventueel bestraling daarna. Dat zijn langdurige operaties die vaak mutilerend zijn, bijvoorbeeld omdat een groot gedeelte van de tong verwijderd moet worden. Bovendien hebben zij een relatief ongunstige overlevingskans van 50-60%.
De tweede groep bestaat uit patiënten met keelkanker, die een recidief kregen na radiotherapie of chemoradiotherapie. Patiënten bij wie de tumor na radiotherapie terugkeert of niet verdwijnt zijn daarna vaak nog wel te opereren, maar hebben al een zware behandeling gehad en kunnen meestal niet opnieuw bestraald worden. Deze laatste groep heeft een overlevingskans van 20-40% en komt ook in aanmerking voor de studie.
In de wachttijd voor chirurgie geven we twee keer immunotherapie in de vorm van nivolumab en ipilimumab, en daarna gaan we opereren.” Zuur zette deze fase 1/2-studie op in samenwerking met internist-oncologen en bestralingsartsen van het Antoni van Leeuwenhoek, waar immunotherapie een van de speerpunten is. “We weten veel van het bijwerkingenspectrum, omdat deze immunotherapie in een andere setting al ongeveer vijf jaar hier wordt gegeven. Je wilt geen ernstige en onbehandelbare bijwerkingen hebben voorafgaand aan chirurgie, omdat chirurgie met of zonder adjuvante radiotherapie de standaardbehandeling is en het is niet de bedoeling dat je door te kijken of je een ander middel kunt geven ineens de standaardbehandeling niet meer kunt geven. Het is dus belangrijk om de eventuele bijwerkingen van immunotherapie in de wachttijd voor chirurgie goed te controleren. De internist-oncologen van het Antoni van Leeuwenhoek hebben hier de laatste jaren veel expertise in opgebouwd.”
Artsen kunnen patiënten met een vergevorderde hoofd-halstumor en een indicatie voor chirurgie aanmelden.
Borstkanker
Bij borstkanker bevindt neoadjuvante immunotherapie zich nog in een redelijk vroeg stadium van ontwikkeling, aldus internist-oncoloog dr. Marleen Kok. “Een van de redenen daarvoor is dat de overleving van een groot deel van de borstkankerpatiënten al vrij goed is, waardoor er weinig behoefte bestaat om allerlei nieuwe behandelingen te testen. Bovendien lijkt het merendeel van de borstkankerpatiënten met gemetastaseerde ziekte niet bijzonder gevoelig voor immunotherapie; het zijn vooral subgroepen die dat wel zijn. Wel is er nog een belangrijke onbeantwoorde vraag: zijn de borsttumoren wel gevoelig voor immunotherapie als je het eerder geeft, dus als er nog geen metastasen zijn?”
In Nederland zijn er nog weinig studies gaande met neoadjuvante immunotherapie bij borstkanker. In de Verenigde Staten zijn al wel een aantal studies gedaan, waarvan de I-SPY 2-studie de belangrijkste is. Resultaten van de I-SPY 2-studie met de PD-1-remmer pembrolizumab werden gepresenteerd tijdens het congres van de American Society of Clinical Oncology in 2017.7 “I-SPY is een grote studie waaraan telkens cohorten kunnen worden toegevoegd om nieuwe neoadjuvante therapieën te testen in combinatie met standaard chemotherapie. In een van die cohorten is pembrolizumab getest in combinatie met standaard chemotherapie bij patiënten met tripel-negatieve, hormoonongevoelige borstkanker. Daarbij was de responskans met chemotherapie alleen 20%, en met chemotherapie plus immunotherapie 60%. Dat is een indrukwekkend verschil.”
Deze data maken het interessant om neoadjuvante immunotherapie bij borstkanker te evalueren, en in studies uit te zoeken welke patiënten daarvan kunnen profiteren. Kok verwacht dat in Nederland de eerste studie met neoadjuvante immunotherapie bij borstkanker eind van dit jaar zal openen. “Twee vragen zijn daarbij belangrijk. Als bevestiging van de I-SPY-data moet er in grote groepen patiënten gekeken worden wie baat heeft bij toevoeging van immunotherapie aan chemotherapie; dit is vooral interessant voor borstkankerpatiënten met een slechte overleving. Daarnaast is de vraag bij wie je chemotherapie kunt verminderen of achterwege laten, en dan alleen immunotherapie kunt geven. Er zijn meerdere initiatieven: zowel grote, internationale fase 3-studies vanuit de farmaceutische industrie, waar we als Nederland aan gaan deelnemen, alsook kleinere, investigator-initiated studies die worden opgezet.”
Contact voor NABUCCO-studie: ms.vd.heijden@nki.nl
Contact voor NICHE- en PANDA-studie: m.chalabi@nki.nl
Contact voor IMCISION-studie: c.zuur@nki.nl
Referenties
1. ABACUS: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02662309
2. NABUCCO: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03387761
3. NICHE: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03026140
4. Zelenay S, et al. Cell 2015;162:1257-70.
5. PANDA: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03448835
6. IMCISION: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03003637
7. Nanda R, et al. J Clin Oncol 2017;35 (suppl): abstr 506.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2018 vol 2 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
