Patiënten met een retroperitoneaal sarcoom hebben een matige prognose, zeker de patiënten met hoog-risicoziekte. De STRASS II-studie (EORTC 1809; NCT04031677), waarin de waarde van neoadjuvante chemotherapie in deze patiëntenpopulatie wordt onderzocht, is ongeveer een jaar geleden van start gegaan met deelname vanuit Nederland. Dr. Winan van Houdt, oncologisch chirurg in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam en een van de twee study chairs, belicht de achtergronden, het ontwerp en de huidige status.
Retroperitoneale sarcomen (RPS) zijn zeldzame tumoren waarvan de incidentie in Nederland rond de 85 patiënten per jaar ligt. RPS maken 10-15% van alle wekedelensarcomen uit. De belangrijkste histologische RPS-subtypen zijn het liposarcoom (LPS) en het leiomyosarcoom (LMS) die respectievelijk ongeveer 65% en 25% van de RPS vormen.
Winan van Houdt schetst het ziektebeeld: “Een RPS blijft vaak lang onopgemerkt, waardoor patiënten op het moment van de diagnose vaak een relatief grote primaire tumor hebben met een gemiddelde tumordiameter van zo’n 20 cm; bij resectie is een tumor van 4-6 kilo niet ongebruikelijk. Vooral een retroperitoneaal liposarcoom kan erg groot worden voordat het opgemerkt wordt.” Patiënten met RPS hebben een matige prognose; de kans op lokale recidivering is relatief groot.
De aangewezen behandeling is chirurgische resectie waarbij, zeker bij LPS, vaak nabijgelegen organen als een nier, een bijnier, een ovarium, een gedeelte van de dunne darm of een bloedvat meegenomen moeten worden vanwege de tumorlokalisatie en ingroei. Bij LMS is minder frequent verwijdering van omliggende organen noodzakelijk, maar is soms vaatreconstructie nodig. Chirurgische resectie van RPS is een grote operatie met aanzienlijke risico’s. Patiënten dienen redelijk fit te zijn om de operatie goed te kunnen doorstaan.
Hoog-risico-RPS
Dankzij pooling van data door een groot mondiaal consortium (Trans-Atlantic Australasian Retroperitoneum Sarcoma Working Group; TARPSWG) is het mogelijk geworden de verschillende subtypen RPS te differentiëren ten aanzien van hun uitkomst.1 Van Houdt weet daardoor: “Patiënten met een LMS groter dan 5 cm en patiënten met graad 3-LPS lopen het hoogste risico op metastasen op afstand, respectievelijk 32% en 53% binnen vijf jaar. Daarom hebben we deze subgroepen gekozen voor onze trial, waarin we met preoperatieve chemotherapie hopen metastasering te voorkomen of te verminderen.” Er is gekozen voor drie cycli neoadjuvante chemotherapie, omdat uit onderzoek bij sarcomen van de extremiteiten is gebleken dat drie cycli neoadjuvant plus twee cycli adjuvant geen overlevingsvoordeel gaf ten opzichte van drie cycli neoadjuvant.2
Het idee dat neoadjuvante chemotherapie zinvol zou kunnen zijn bij hoog-risico-RPS is gebaseerd op resultaten van een internationale studie bij patiënten met hoog-risico-wekedelensarcoom in de extremiteiten of de rompwand.3 Van Houdt vat samen: “Het bleek dat neoadjuvant epirubicine plus ifosfamide haalbaar was qua toxiciteit en dat deze combinatie een gunstig effect op de ziektevrije overleving (DFS) leek te hebben.”
Uit de recentelijk gepubliceerde STRASS-studie (EORTC-62092) is gebleken dat preoperatieve radiotherapie bij primaire RPS (alle subtypen sarcoom) geen voordeel gaf op de algehele overleving, maar mogelijk bij laaggradig LPS wel op de recidiefvrije overleving versus alleen chirurgie.4
Verbetering van ziektevrije overleving als doel
De STRASS II-studie is een gerandomiseerde fase 3-studie waarin patiënten gerandomiseerd worden tussen grote en-bloc chirurgie met curatieve intentie (controlearm) en drie cycli preoperatieve chemotherapie gevolgd door chirurgie (experimentele arm). De studie staat open voor patiënten met slecht gedifferentieerd liposarcoom (DDLPS) of LMS die aan de inclusiecriteria voldoen. De aard van de chemotherapie in de experimentele arm verschilt afhankelijk van het histologische tumortype: doxorubicine plus ifosfamide bij DDLPS en doxorubicine plus dacarbazine bij LMS. Van Houdt motiveert de keuze voor de verschillende chemotherapieën: “Er zijn maar weinig data die betrekking hebben op de neoadjuvante toepassing van chemotherapie bij RPS. We hebben het daarom pragmatisch aangepakt en gekeken naar de gemetastaseerde setting. Daarin heeft doxorubicine plus ifosfamide in het algemeen de voorkeur, maar uit retrospectief onderzoek is gebleken dat bij gevorderd LMS de combinatie van doxorubicine en dacarbazine de voorkeur verdient boven doxorubicine plus ifosfamide of doxorubicine-monotherapie.5
De primaire uitkomstmaat is de ziektevrije overleving (DFS). Het statistisch ontwerp is gebaseerd op het aantonen van 40% verbetering van de DFS (HR 0,6) door de preoperatieve chemotherapie. Naast de DFS kent de studie diverse secundaire uitkomstmaten, waaronder de algehele overleving, de radiologische en pathologische respons op de neoadjuvante chemotherapie en de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.
Uitgebreide in- en exclusiecriteria
De lijst van in- en exclusiecriteria is zeer uitgebreid. Enkele belangrijke inclusiecriteria zijn:
- graad 2- of 3-LMS met een minimale tumorgrootte van 5 cm;
- graad 3-DDLPS of bevestigde graad 2-DDLPS op biopsie met aanvullende hoog-risicokenmerken;
- reseceerbare tumor;
- radiologisch meetbare tumor (volgens RECIST 1.1).
De lijst van exclusiecriteria telt meer dan twintig criteria. Van Houdt: “De strikte selectie van deelnemers maakt dat tijdens de screening een aanzienlijk percentage kandidaten afvalt voor inclusie en randomisatie. Collega’s die denken dat een patiënt in aanmerking zou kunnen komen voor deelname, raad ik aan contact met mij op te nemen.”
Studie internationaal uitgerold
De STRASS II-studie is als EORTC-studie sowieso al een internationale studie met deelname vanuit diverse Europese landen, maar om het benodigde aantal patiënten (250) binnen redelijke tijd te kunnen rekruteren, is bredere internationale deelname nodig. Van Houdt: “Ook groepen uit Canada, Australië en Japan nemen deel aan de studie en misschien gaat op termijn ook het Amerikaanse National Cancer Institute deelnemen. In Nederland doen, behalve wij in het Antoni van Leeuwenhoek, nog drie andere sarcoomcentra mee (Radboudumc in Nijmegen, Universitair Medisch Centrum Groningen en het Leids Universitair Medisch Centrum in Leiden). De trial is nu ongeveer een jaar open en in die tijd zijn zo’n twintig patiënten geïncludeerd. We zullen naar verwachting vijf en een half jaar nodig hebben voor de inclusie van de geplande 250 patiënten.” Na inclusie van de laatste patiënt zal nog anderhalf jaar nodig zijn voor de follow-up. De eerste resultaten kunnen dus pas ongeveer zes jaar na nu tegemoet gezien worden.
Translationeel onderzoek voorlopig in de ijskast
Hoewel er ideeën zijn voor translationeel onderzoek in het kader van STRASS II, moet de uitvoering ervan voorlopig geparkeerd worden wegens gebrek aan financiering. “We verzamelen wel zoveel mogelijk weefsel- en bloedmonsters voor eventueel later onderzoek”, aldus Van Houdt, die blij is dat de financiering van het klinische gedeelte van deze academische trial rond is dankzij onder andere de EORTC-moederorganisatie, de EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group en het Belgische Anticancer Fund.
De ideeën voor translationeel onderzoek betreffen de evaluatie van moleculaire tumorkenmerken en immuungerelateerde kenmerken om voorspellende factoren voor respons op neoadjuvante chemotherapie en nieuwe prognostische factoren te identificeren. Een ander onderdeel is het onderzoeken van mogelijke correlaties tussen de pathologische en radiologische respons enerzijds en de klinische uitkomsten anderzijds.
Voor meer informatie over de STRASS II-studie kunt u contact opnemen met dr. Winan van Houdt (w.v.houdt@nki.nl).
Referenties
1. Van Houdt WJ, et al. Curr Opin Oncol 2019;31:310-6.
2. Gronchi A, et al. J Clin Oncol 2012;30:850-6.
3. Gronchi A, et al. Lancet Oncol 2017;18:812-22.
4. Bonvalot S, et al. Lancet Oncol 2020;21:1366-77.
5. D’Ambrosio L, et al. Cancer 2020;126:2637-47.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
