Naar aanleiding van een recente publicatie van Altorki et al. in The Lancet Oncology deelt radiotherapeut dr. Famke Schneiders (Amsterdam UMC) haar visie op de mogelijke toekomstige rol van radio-immunotherapie in de neoadjuvante behandeling van niet-kleincellig longkanker in een vroeg stadium.1 Ze publiceerde recentelijk, samen met haar collega prof. dr. Suresh Senan (Amsterdam UMC), een commentaar op de veelbelovende resultaten van Altorki et al. in Nature Reviews Clinical Oncology.2 Ook nieuwe studies op dit gebied komen in dit interview aan de orde.
Het onderzoek van Altorki et al. was een fase 2-studie met zestig patiënten met resectabel niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) stadium I-IIIA, die als neoadjuvante behandeling twee kuren van de checkpointremmer durvalumab (1,12 g intraveneus) kregen, al dan niet in combinatie met stereotactische radiotherapie (SABR) in drie fracties van 8 Gy van de primaire tumor. De belangrijkste uitkomst was een verbetering van het percentage patiënten met een major pathologische respons (MPR) van 6,7% in de groep zonder SABR naar 53,3% in de groep met SABR (HR 16,0; p<0,0001).1 In laatstgenoemde groep had de helft van de patiënten met een MPR (26,7%) een complete pathologische respons (pCR). Een pCR werd niet gezien in de groep zonder SABR. De behandeling met de gecombineerde modaliteiten werd goed verdragen.
Immunotherapie neoadjuvant
De behoefte aan effectieve neoadjuvante behandelopties bij NSCLC is groot. Famke Schneiders weet: “Neoadjuvante chemoradiotherapie wordt momenteel alleen als standaardzorg gegeven bij borderline resectabele ziekte om de kans op een R0-resectie te verhogen. Bij de overige vroege stadia van NSCLC is nu geen neoadjuvante behandeling beschikbaar, behoudens in studieverband.”
Schneiders signaleert het geleidelijk opschuiven in de afgelopen tien jaar van immunotherapie met checkpointremmers binnen het spectrum van NSCLC. “Immunotherapie behoort al jaren tot de standaardbehandeling bij stadium IV-ziekte en dringt via lokaal gevorderde ziekte, waarvoor bijvoorbeeld durvalumab is goedgekeurd, nu door naar lokale, resectabele ziekte.” Ze denkt dat er ook in de vroegere stadia winst te behalen is met immunotherapie. De studie van Altorki laat zien dat de combinatie van SABR met immunotherapie zowel gunstige klinische als immunologische effecten induceert en dat deze behandeling haalbaar is. “Een belangrijk gegeven is dat de kortdurende priming met SABR en immunotherapie maar een minimale vertraging veroorzaakt van de geplande chirurgie.”
Schneiders maakt nog wel een kanttekening bij MPR als primaire uitkomstmaat in de studie van Altorki: “MPR als uitkomstmaat in de neoadjuvante setting is nog niet gevalideerd in relatie tot de algehele overleving. Daar moeten we dus kritisch naar kijken en de overleving van de behandelde groep langdurig volgen.”
Immunogeniteit
De keuze voor SABR met drie fracties van 8 Gy was gebaseerd op preklinisch onderzoek, waaruit bleek dat dit bestralingsschema meer immunogeen is dan andere schema’s, bijvoorbeeld één keer 20 Gy. Het gaat hierbij om de inductie van zogenoemde abscopale effecten van bestraling, gedefinieerd als indirecte immuungemedieerde effecten buiten het bestraalde gebied, waardoor het effect van de checkpointremming versterkt wordt. De PEMBRO-RT-studie heeft klinische aanwijzingen opgeleverd voor abscopale effecten bij patiënten met gemetastaseerd, PD-L1-negatief NSCLC. Toevoeging van SABR van één enkele tumorlocatie aan de systemische behandeling met pembrolizumab gaf een verbetering van het algehele responspercentage van 18% naar 37%.3
Schneiders geeft de biologische verklaring voor het abscopale effect: “Als je tumorweefsel bestraalt, maak je tumorgeassocieerde antigenen vrij die een tumorspecifieke immuunrespons kunnen induceren, ook wel in-situvaccinatie genoemd. Er is veel aandacht voor dit fenomeen, juist in de neoadjuvante setting met de primaire tumor nog in situ, omdat SABR plus immunotherapie een uitgebreidere immuunrespons met een breder T-celrepertoire induceert en mogelijk ook een langduriger immuunrespons dankzij de inductie van geheugen-T-cellen dan met bestraling alleen.”
Downstaging klieren
In het verlengde hiervan wijst Schneiders op een andere uitkomst van de studie van Altorki: verbetering in de lymfeklierstatus van patiënten met positieve klieren, vooral in de combinatiegroep (66% versus 14%). Het betreft echter kleine aantallen klierpositieve patiënten in beide groepen. Schneiders: “Het gaat hierbij om klieren die opzettelijk niet meebestraald waren. Dit lijkt een mooi voorbeeld van een abscopale respons.”
Omdat een arm met alleen SABR ontbrak, kan op grond van Altorki’s bevindingen weinig gezegd worden over eventuele abscopale effecten van alleen SABR. In het algemeen geldt dat abscopale effecten van radiotherapie niet veel gezien worden, mogelijk door het immuunsuppressieve milieu van de tumor. De resultaten van de MISSILE-studie bij patiënten met stadium I-NSCLC die SABR kregen in een hoge dosis (54 Gy in drie fracties, 55 Gy in vijf fracties of 60 Gy in acht fracties) zijn in dit verband illustratief.4 Schneiders vat samen: “De onderzoekers zagen zoals verwacht een goede lokale controle na SABR, maar na twee jaar een regionale controle van slechts 53%, ondanks dissectie van gemiddeld zes klieren. Dit lijkt te suggereren dat, als je een geplande resectie doet na SABR zonder immunotherapie, controle van occulte metastasering mogelijk wordt beperkt.”
Eigen onderzoek
Schneiders en collega-onderzoekers van het Amsterdam UMC hebben twee studies met neoadjuvante radio-immunotherapie in uitvoering: INCREASE en DIRECT (hoofdonderzoekers dr. Chris Dickhoff, thoraxchirurg, en dr. Idris Bahce, longarts). De INCREASE-studie is een fase 2-studie waarin 29 patiënten met (borderline) resectabel T3-4N0-1 NSCLC behandeld worden met standaard chemoradiotherapie plus ipilimumab en nivolumab op dag 1 van de radiotherapie, na drie weken gevolgd door alleen nivolumab.5 Resectie staat gepland circa zes weken na de laatste dag van de radiotherapie. De primaire uitkomstmaten zijn de veiligheid van de behandeling en de pathologische tumorrespons. Er wordt ook gekeken naar de ziektevrije en de algehele overleving en naar immunologische aspecten van de behandeling middels uitgebreide translationele analyses. Vooralsnog zijn 23 van de 29 geplande patiënten geïncludeerd en zien de eerste resultaten er goed uit.
In de DIRECT-studie, die sinds kort open is, wordt bij patiënten met cT1c-T3N0-1 NSCLC behalve durvalumab ook tremelimumab (CTLA-4-remmer) gebruikt als immunotherapeutische component in een neoadjuvant schema met dezelfde timing en fractionering van SABR als in de studie van Altorki. De hypothese is dat het DIRECT-schema zal resulteren in een pro-inflammatoire respons in het tumormicromilieu, met als gevolg een bredere, immuungebaseerde antitumorrespons, zowel lokaal als systemisch. Het doel is het risico op postoperatieve recidieven (zowel locoregionaal als op afstand) te verminderen en daarmee de (progressievrije) overleving te verbeteren.
Nog geen standaardzorg
Radio-immunotherapie van NSCLC in een vroeg stadium is nu alleen nog in studieverband beschikbaar. Schneiders en collega’s bereiden een vervolgstudie voor in aansluiting op de INCREASE-studie. Schneiders is hoopvol dat de verdere ontwikkeling van deze behandeloptie snel kan gaan, kijkend naar de snelheid waarmee durvalumab bij lokaal gevorderde ziekte standaardzorg is geworden.
Referenties
1. Altorki NK, et al. Lancet Oncol 2021;22:824-35.
2. Schneiders FL, et al. Nat Rev Clin Oncol 2021;18:545-6.
3. Theelen WS, et al. JAMA Oncol 2019;5:1276-82.
4. Palma DA, et al. Radiation Oncology 2017;12:30.
5. Dickhoff C, et al. BMC Cancer 2020;20:764.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
