Steeds meer onderzoeken laten zien dat neoadjuvante behandeling gunstig kan zijn voor patiënten met operabel coloncarcinoom. Recent gepresenteerde resultaten van de FOxTROT-studie tonen effectiviteit van neoadjuvante chemotherapie, en de eerste resultaten van de NICHE-studie doen sterk vermoeden dat neoadjuvante immunotherapie een goede respons kan opleveren. Internist-oncoloog en NICHE-onderzoeker dr. Myriam Chalabi (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) bespreekt de stand van zaken.
Waar neoadjuvante behandeling bij veel tumortypen al geruime tijd ingeburgerd is, richtte het onderzoek bij coloncarcinoom zich met name op adjuvante behandeling. Mogelijk waren behandelaars huiverig voor een verhoogd risico op complicaties op het moment dat de colonresectie werd uitgevoerd, denkt Myriam Chalabi, maar of dat echt de reden is, is onduidelijk, benadrukt zij. “Maar het is een feit dat we in vergelijking met veel tumortypen achterlopen wat betreft neoadjuvante behandeling. Coloncarcinoom is een van de weinige tumortypen waarbij niet is uitgezocht of neoadjuvante chemotherapie zinvol kan zijn. Tot de FOxTROT-studie.”
In de FOxTROT-studie, waarvan de resultaten werden gepresenteerd tijdens de afgelopen ASCO- en ESMO-congressen, werd een standaardbehandeling van 24 weken adjuvant FOLFOX vergeleken met een neoadjuvante behandeling met zes weken FOLFOX, gevolgd door achttien weken adjuvante behandeling. De studie vertoonde geen significant verschil in de primaire uitkomstmaat, de tweejaars ziektevrije overleving (95/699 versus 61/354; HR 0,75; 95% BI 0,55-1,04; p=0,08). Dit heeft deels te maken met betere ziektevrije resultaten in de controlearm dan van tevoren verwacht was. Maar gezien een verminderde perioperatieve morbiditeit en pathologische downstaging bij een aanzienlijk aantal patiënten, kan neoadjuvante behandeling voor bepaalde patiënten toch zinvol zijn, concludeerden de onderzoekers.
Chalabi benadrukt op de eerste plaats dat de studie laat zien dat neoadjuvante behandeling bij coloncarcinoom veilig is. “Wat dat betreft waren de resultaten wel geruststellend. Om veiligheidsredenen hoef je niet af te zien van neoadjuvante chemotherapie. De operaties bij de patiënten die neoadjuvante chemotherapie kregen verliepen net zo veilig en zelfs met minder complicaties.”
Verder was in de FOxTROT-studie het percentage radicale resecties duidelijk hoger bij patiënten die neoadjuvante chemotherapie kregen (93,1% versus 88,4%). “Het is niet duidelijk waarom er relatief veel R1-resecties waren bij de patiënten die niet voorbehandeld waren (4,2% versus 8,8%)”, stelt Chalabi. “Dit lijkt een belangrijke factor bij de interpretatie van het verschil tussen neoadjuvante en adjuvante chemotherapie. De onderzoekers van de FOxTROT-studie gaan nu proberen de reden hiervan te achterhalen.”
Het gebrek aan een significant verschil in tweejaars ziektevrije overleving tussen de neoadjuvant en adjuvant behandelde groepen is te verklaren door een betere overleving in de adjuvant behandelde groep dan op basis van de literatuur was verwacht, stelt Chalabi. “De uitkomstmaat van de FOxTROT-studie was echter wat ongebruikelijk. Ik denk dat we ook zeker moeten afwachten hoe de driejaars ziektevrije overleving uitpakt, wat een meer gevalideerde uitkomstmaat is in het onderzoek naar coloncarcinoom.”
Laagdrempelig overwegen
Al met al suggereren de bevindingen echter sterk dat er een plaats is voor neoadjuvante chemotherapie bij de behandeling van coloncarcinoom. “Vooral als je hiermee de technische haalbaarheid van een operatie kunt vergroten”, beklemtoont Chalabi. “Als een chirurg op voorhand al denkt dat het verwijderen van een T4-tumor lastig wordt en dat elke reductie van de tumorgrootte zou helpen, zijn dit zeker patiënten bij wie neoadjuvante behandeling een optie zou kunnen zijn. In die gevallen is het misschien goed om dit laagdrempeliger te gaan overwegen.”
Toch zijn voor haar de resultaten onvoldoende overtuigend om voor grotere groepen patiënten de standaardbehandeling te veranderen. Chalabi: “Ik denk dat de meningen hierover verdeeld zullen zijn, maar ik ga niet alle patiënten met coloncarcinoom nu met neoadjuvante chemotherapie behandelen. Want de keerzijde van neoadjuvant behandelen is dat je een aanzienlijk deel van de mensen onterecht chemotherapie geeft, wat ook weer uit de FOxTROT-studie bleek. En dat terwijl we eigenlijk juist minder chemotherapie zijn gaan geven, en van zes naar drie maanden adjuvante behandeling zijn gegaan. Als je nu iedereen neoadjuvant zou gaan behandelen op basis van de CT-stadiëring, dan behandel je 25% van de patiënten die adjuvant geen chemotherapie zouden krijgen.
Je ontkomt niet helemaal aan overbehandeling, maar een goede patiëntenselectie kan veel verschil maken. Patiënten met T4-tumoren bij wie de chirurg tumorregressie zou willen en patiënten met tumoren met uitgebreide klierpathologie op een CT-scan, lijken de juiste groepen om te selecteren voor neoadjuvante behandeling.”
MMR/MSI-tumoren en immunotherapie
Verder moet bij het beslissen over de inzet van neoadjuvante chemotherapie gekeken worden naar deficiënties van het mismatch-repairsysteem (MMR). Chalabi: “In de FOxTROT-studie had meer dan 95% van de MMR-deficiënte (microsatellietinstabiele; MSI) groep geen of bijna geen respons op neoadjuvante chemotherapie. Naar aanleiding van deze resultaten kun je stellen dat dit tumoren zijn waarbij je geen neoadjuvante chemotherapie moet inzetten. Vervolgstudies op de FOxTROT-studie zullen patiënten met MSI-tumoren om deze reden excluderen. Ik zou ervoor pleiten om deze groep patiënten in studies met immunotherapie te behandelen.”
Want juist bij MSI-tumoren lijkt immunotherapie een sterk effect te hebben, suggereren de eerste resultaten van de NICHE-studie, een open-label fase 2-studie waarin patiënten neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab met of zonder de COX2-remmer celecoxib kregen. Uit data die vorig jaar tijdens het ESMO-congres werden gepresenteerd over zeven patiënten met MMR-deficiënte tumoren, bleek dat er bij alle patiënten een respons was en dat vier patiënten (57%) een complete respons hadden. Op korte termijn worden geüpdatete resultaten van de NICHE-studie verwacht, vertelt Chalabi. “In de vroege data van de NICHE zien we in deze groep bij 100% van de patiënten een respons. Dat is dus nogal een verschil met de 95% non-responders bij behandeling met chemotherapie. Maar ook een deel van de patiënten met MMR-proficiënte (microsatellietstabiele; MSS) tumoren lijkt te profiteren van de behandeling.”
Nieuwe studies
Nederlandse patiënten met coloncarcinoom kunnen de komende tijd van de huidige ontwikkelingen profiteren. De NICHE-studie blijft doorlopen voor patiënten met MMR-deficiënte en MMR-proficiënte colontumoren, en er staan eveneens studies met neoadjuvante chemotherapie in de steigers, weet Chalabi. “Met de NICHE-studie blijven we een studie houden voor patiënten met MSI-en MSS-tumoren die we neoadjuvant met immunotherapie willen behandelen. Voor patiënten met MSS-tumoren zullen er nieuwe combinaties volgen om de kans op effect van immunotherapie bij deze groep patiënten te vergroten. De keuze voor nieuwe combinaties zal aan de hand van de klinische en translationele resultaten van de eerste groep behandelde patiënten gemaakt worden.”
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
