Dr. Wilbert Zwart en dr. André Bergman van het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam identificeerden negen genen die kunnen voorspellen welke prostaatkankerpatiënten een hoog risico lopen op terugkeer van de ziekte. Mogelijk kan deze voorspeller de patiënten aanwijzen bij wie de kans op terugkeer van de ziekte kan worden verkleind met androgeendeprivatietherapie als aanvulling op curatieve behandeling.
Jaarlijks krijgen ruim 10.000 Nederlandse mannen prostaatkanker. Als de tumor zich beperkt tot de prostaat, is in opzet curatieve behandeling met chirurgie en/of radiotherapie mogelijk. Bij circa 30% van de patiënten keert de ziekte echter terug, waarna veelal alleen nog palliatieve behandeling rest.
Voor patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker is androgeendeprivatietherapie (ADT) de eerst aangewezen palliatieve therapie. De androgeenreceptor speelt een cruciale rol bij de ontwikkeling en progressie van prostaattumoren. Antihormonale therapie blokkeert de AR-signalering en kan hierdoor de prostaattumorprogressie remmen.
Over- en onderbehandeld
Ook bij de curatieve behandeling kan ADT een goede aanvulling zijn. “Bij patiënten die bestraald worden op de prostaat, verkleint aanvullende ADT de kans op terugkeer van de tumor”, vertelt internist-oncoloog André Bergman. Voor de patiëntenpopulatie bij wie de prostaat is verwijderd, bestaat geen duidelijk bewijs van meerwaarde van ADT als aanvullende behandeling. Er is geen goede verklaring voor dit verschil. “Het vermoeden bestaat echter dat bij geselecteerde patiënten aanvullende ADT-behandeling na curatieve chirurgie wel degelijk zinvol kan zijn. Het is aannemelijk dat deze subgroep bestaat uit patiënten met een hoog risico op recidief”, zegt Bergman. “Maar er zou ook een subgroep van radiotherapeutisch behandelde patiënten kunnen bestaan voor wie aanvullende ADT-behandeling geen meerwaarde heeft, vanwege een sowieso beperkte kans op terugkeer van de tumor. Sommige patiënten worden dus momenteel overbehandeld, terwijl anderen mogelijk baat zouden hebben van additionele behandeling, maar die niet krijgen.”
D’Amico-classificatie
Tot nu toe schatten artsen de kans op terugkeer in op basis van klinische parameters: de initiële PSA-waarde, de Gleasonscore, en het aantal tumorbevattende prostaatbiopten. Deze D’Amico-classificatie uit 1998 vormt de gouden standaard en verdeelt prostaatkankerpatiënten in groepen met een laag, middelhoog en hoog risico op tumorrecidief. “Het is wenselijk dat er nieuwe, betere technieken komen om de kans op terugkeer van het prostaatcarcinoom nauwkeuriger in te schatten”, stelt Bergman. “Met zulke technieken zouden patiënten met een zeer hoog risico geïdentificeerd kunnen worden bij wie aanvullende ADT mogelijk het risico op recidief wél zou kunnen verkleinen.”
DNA-vingerafdruk
Onderzoeker Wilbert Zwart boog zich samen met Bergman en andere collega’s over dit vraagstuk, met subsidie van Movember en Alpe d’HuZes/KWF Kankerbestrijding. De onderzoekers concentreerden zich op de androgeenreceptor, vanwege de belangrijke rol van die receptor bij prostaatkanker. “Als eerste vergeleken we tumorweefsel van patiënten die alleen nog chirurgisch behandeld waren, met tumorweefsel van patiënten bij wie na behandeling toch progressie was opgetreden en de tumor resistent was geworden voor ADT. Dit zijn de twee uiterste groepen, waardoor je relatief eenvoudig verschillen moet kunnen opsporen”, legt Zwart uit. De androgeenreceptor kan aan vele duizenden posities op het DNA binden om genen aan te zetten die leiden tot prostaattumorcelgroei. Met next generation sequencing bepaalden de onderzoekers of de plekken op het DNA waar androgeenreceptor bindt, verschilt tussen de twee groepen. Er bleek een heel specifieke ‘DNA-bindingvingerafdruk’ van de androgeenreceptor te zijn in de tumoren die ongevoelig waren voor therapie. Met deze DNA-bindingvingerafdruk van de androgeenreceptor werd een lijst genen gevonden die onder controle staan van deze ‘vingerafdruk’. De activiteit van deze genen bleek voorspellend voor terugkeer van de ziekte in meerdere onafhankelijke patiëntengroepen.
Klinische validatie
Met geavanceerde statistische methodes kon de totale genlijst worden teruggebracht tot negen genen die essentieel bleken voor het voorspellen van terugkeer van de ziekte. De volgende stap was het retrospectief testen van de voorspellende waarde van de gewogen expressie van de negen genen bij de 131 primaire prostaattumoren. De set van negen genen bleek binnen de D’Amico-classificatie extra subgroepen te definiëren. In de laagrisicogroep vond de test alsnog een subgroep van patiënten die wel degelijk kans hadden op terugkeer van de ziekte. Binnen de hoogrisico-D’Amico-groep werd een subpopulatie van ongeveer 10% van de patiënten gevonden met een extreem hoge kans op terugkeer van de ziekte. De onderzoekers publiceerden hun resultaten onlangs in EMBO Molecular Medicine.1
Toekomst
Wat zijn nu de vervolgstappen? “We moeten onze resultaten eerst valideren in grotere groepen patiënten, om te bepalen of de test betrouwbaar en robuust is”, antwoordt Bergman. Daarvoor zal internationaal samengewerkt worden. De onderzoekers gaan geen vergelijking meer maken tussen de twee uiterste groepen (onbehandelde versus resistente prostaattumoren), maar in plaats daarvan kijken zij naar de werkelijk relevante uitkomstmaten: het wel of niet terugkomen van de tumor. Zwart: “Misschien vinden we dan wel andere genen, of krachtigere genen.” Pas als de test geoptimaliseerd is, kan deze worden gebruikt voor klinische studies naar de waarde van adjuvante therapie. Zwart: “We moeten in deze klinische studies ook bepalen welke behandelingen het beste zijn voor deze hoogrisicopatiënten: ADT, of misschien ADT in combinatie met chemotherapie?”
Andere toepassingen
De onderzoekers zien veel potentie voor de door hen toegepaste methodiek, ook voor andere kankersoorten. “Het heeft geloond om niet blind te gaan zoeken naar genoomassociaties, zoals vaak wordt gedaan in wetenschappelijke studies, maar om gebruik te maken van de kennis die er al was – namelijk dat de androgeenreceptor een grote rol speelt bij prostaatkankerontwikkeling en recidivering”, zegt Zwart. “Deze aanpak is ook al uiterst succesvol gebleken bij andere hormoongevoelige tumoren, zoals bij borstkanker.” Bergman: “Met zulke genetische voorspellers bedrijf je bovendien een heel modern soort oncologie, waarbij je de behandeling kunt aanpassen aan de individuele patiënt.” Hij hoopt dat we zo het potentieel van bepaalde behandelingen veel beter kunnen benutten. “Denk aan trastuzumab, dat alleen bij een subgroep van de borstkankerpatiënten werkt. Als je de patiëntengroep als geheel beschouwt, vind je het positieve effect niet eens! Door insufficiënte methoden om subgroepen te identificeren die baat hebben bij een behandeling zijn er, vrees ik, al heel veel kinderen met het badwater weggespoeld.”
Referentie
1. Stelloo S, et al. EMBO Mol Med 2015;7:1450-64.
Dr. D. de Veld, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 6
DEEL DIT ARTIKEL:
